[发明专利]17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法

说明书

本发明提供了一种使用布地奈德制备17‑脱氧泼尼松龙的16，21‑环状半缩醛的方法。所述合成方法工艺路线简单、操作方便、收率较高；合成的布地奈德杂质17‑脱氧泼尼松龙的16，21‑环状半缩醛可作为布地奈德的检测及研究用对照品，应用于布地奈德及其相关制剂的质量控制，控制布地奈德原料药或者其制剂的纯度。

技术领域

本发明属于药物杂质合成领域，特别涉及一种布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。

背景技术

布地奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。布地奈德最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。

目前，布地奈德主要以气雾剂和混悬液两种不同的剂型分别用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。在我国上市的以布地奈德为活性成份的剂型主要有鼻喷雾剂、粉吸入剂、吸入用混悬液、吸入气雾剂、吸入粉雾剂、气雾剂等。其中，鼻喷雾剂、粉吸入剂和吸入用混悬液在这几种剂型中为主要剂型，但布地奈德鼻喷雾剂、吸入布地奈德混悬液及粉吸入剂目前全部来源入进口，主要原因是我国生产的布地奈德原药料与原研产品仍存在一定的差离。因此，加强对布地奈德原料药的研究对于打破进口药物的垄断具有重要作用。

而杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛作为布地奈德的检测及研究用对照品，在布地奈德原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。现有技术中还没有一种专门针对布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。

发明内容

为解决现有技术中的不足，本发明提出了一种操作简单、收率高的布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。

合成路线为：

具体地是，本发明提供了17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法，它包括如下内容：

(1)布地奈德、有机溶剂A、无机酸或有机酸，在含水环境中，加热并控制温度不高于100℃进行反应；

(2)停止反应后，纯化。

该方法中，以布地奈德为原料，在加入有机溶剂和无机酸或有机酸，加热条件下，布地奈德原料发生开环、脱戊羟基，碳基和羟基重排等反应，从而生成杂质；上述合成方法工艺路线简单、操作方便、收率较高；合成的布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛可作为布地奈德的检测及研究用对照品，应用于布地奈德及其相关制剂的质量控制，控制布地奈德原料药或者其制剂的纯度。根据本发明的多种前期实验发现，影响上述反应的关键因素主要包括酸的浓度、酸的用量等。

本发明中，无机酸或有机酸水溶液的浓度需要选取在5％～40％w/v；更进一步可以选自10～35％w/v。

其中，所述布地奈德、酸的质量比为0.5～20。

其中，所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、1,4- 二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。

另外，溶剂用量要以保证反应原料溶解，本发明中用量一般可以选择8V～20V，进一步可以以8V～15V为宜。

其中，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一种或多种。

其中，所述所述无机酸为浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种或多种。

本发明中，所述停止反应，可以采用有机合成中的常规方法，例如水浴降温、加入冰水淬灭反应等方法。