[发明专利]一种瑞巴派特的制备方法在审
申请号: | 202110661252.9 | 申请日: | 2021-06-15 |
公开(公告)号: | CN113336700A | 公开(公告)日: | 2021-09-03 |
发明(设计)人: | 毛杰;张志伟;袁勇 | 申请(专利权)人: | 大桐制药(中国)有限责任公司 |
主分类号: | C07D215/227 | 分类号: | C07D215/227 |
代理公司: | 合肥正则元起专利代理事务所(普通合伙) 34160 | 代理人: | 刘念 |
地址: | 230000 安徽*** | 国省代码: | 安徽;34 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 瑞巴派特 制备 方法 | ||
1.一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤A1,将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂,再将混合乳化剂和油相于200-220rpm的搅拌速率下混合形成混合油相;
步骤A2,将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相,进行混合,于频率50-60kHz下超声分散30-50分钟溶解,并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟,取上层的载药混合油相;
步骤A3,利用磁力搅拌器,设置温度25℃,搅拌速度500-550rpm,将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2-3小时,制得瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为2-4:1,混合乳化剂、油相的质量比为8-9:1,乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油,助乳化剂为1,2-丙二醇,油相为油酸。
3.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
4.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3-4。
5.根据权利要求1所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成:
步骤S1,向烧瓶中加入无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯,于180-200rpm转速下加入4-溴甲基喹喏酮,95-105℃加热回流3-4小时,降温至70-80℃,再加入KOH溶液,加热回流3小时,减压蒸馏浓缩无水乙醇,向浓缩液中加入盐酸溶液,过滤,用水洗涤1-2次,得到白色固体,即为中间体1;
步骤S2,将步骤S1制备的中间体1溶解在醋酸和浓盐酸的混合溶剂中,加热到100-105℃下回流3小时,然后冷却到室温,向反应中加入丙酮搅拌1小时,过滤得到白色的固体,用15-20mL丙酮洗涤1-2次,真空干燥得到中间体2;
步骤S3,将碳酸钾溶解在去离子水中,加入丙酮,再加入步骤S2制备的中间体2,搅拌溶解,滴加4-氯苯甲酰氯,然后常温搅拌2-3小时,向反应液中滴加盐酸溶液,调整pH至1-2,过滤析出固体,固体用100-120mL水洗涤1-2次,再用170mL乙酸乙酯洗涤1-2次,得到粗品,再用200mLDMF重结晶粗品,制得2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。
6.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤S1所述的无水乙醇、乙醇钠、乙酰氨基丙二酸二乙酯、4-溴甲基喹喏酮、KOH溶液、盐酸溶液的用量比为200mL:9g:20g:20g:10g:20mL,KOH溶液的质量分数为10%,盐酸溶液的质量分数为10%。
7.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤S2所述的中间体1、醋酸、浓盐酸、丙酮的用量比为22.6g:30mL:30mL:140mL,浓盐酸的质量分数为38%。
8.根据权利要求5所述的一种瑞巴派特的制备方法,其特征在于:步骤S3所述的碳酸钾、去离子水、丙酮、中间体2、4-氯苯甲酰氯、盐酸溶液的用量比为54.6g:360mL:300mL:24g:16.6g:30mL,盐酸溶液的质量分数为10%。
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