[发明专利]一种瑞巴派特的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞巴派特的制备方法，通过4‑溴甲基喹喏酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯发生取代反应，置于酸性条件下发生酯水解生成2‑乙酰氨基‑3‑(2‑喏酮‑4‑基)丙酸，酰胺基水解生成氨基，形成2‑氨基‑3‑(3‑喹喏酮‑4‑基)丙酸，2‑氨基‑3‑(3‑喹喏酮‑4‑基)丙酸与4‑氯苯甲酰氯发生缩合反应生成原料药2‑(4‑氯苯甲酰胺基)‑3‑(1，2‑二氢‑2‑氧代‑4‑喹啉基)丙酸；原料药与药物载体结合，从而提高瑞巴派特的水溶性，提高药物在生物体内的吸收能力，此外，药物载体对不稳定的药物起到了保护作用，减少了外界环境对药物的影响。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种瑞巴派特的制备方法。

背景技术

瑞巴派特是一种具有黏膜保护作用的化合物，化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸，由日本大冢公司于上世纪90年代开发上市。其临床主要用于黏膜保护、胃和十二指肠溃疡病变以及急慢性胃炎的治疗，其治疗机制主要包括刺激前列腺素以及黏液蛋白生成，增强黏膜保护，清除羟基自由基，抑制炎症细胞因子的生成以及抑制各种损伤诱导的嗜中性粒细胞激活等。临床研究表明，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸具有较强的溃疡愈合作用以及抗幽门螺旋杆菌黏附作用，并且已经证实，该种作用的产生取决于消化道黏膜及黏液中2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的分布水平，此外，2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸对胃癌生长也具有抑制作用。

提高药物原料的纯度和产率是保障药物大批量生产的关键，此外，口服药物的生物利用度取决于多种因素，包括药物的水溶性及脂溶性、胃肠道环境和体内代谢等，瑞巴派特在生物体内的吸收不完全已严重限制其生物利用度，首先改善瑞巴派特的水溶性是解决药物吸收的关键因素之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞巴派特的制备方法，通过4-溴甲基喹喏酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯发生取代反应，置于酸性条件下发生酯水解生成2-乙酰氨基-3-(2-喏酮-4-基)丙酸，酰胺基水解生成氨基，形成2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸，2-氨基-3-(3-喹喏酮-4-基)丙酸与4-氯苯甲酰氯发生缩合反应生成原料药2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1，2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸；原料药与药物载体结合，从而提高瑞巴派特的水溶性，提高药物在生物体内的吸收能力。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种瑞巴派特的制备方法，包括以下步骤：

步骤A1，将乳化剂和助乳化剂混合形成混合乳化剂，再将混合乳化剂和油相于200-220rpm的搅拌速率下混合形成混合油相；

步骤A2，将2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸加入步骤A1制备的混合油相，进行混合，于频率50-60kHz下超声分散30-50分钟溶解，并置于离心管中以5000rpm的转速离心10分钟，取上层的载药混合油相；

步骤A3，利用磁力搅拌器，设置温度25℃，搅拌速度500-550rpm，将载药混合油相和超纯水进行混合搅拌2-3小时，制得瑞巴派特。

进一步，步骤A1所述的乳化剂、助乳化剂的质量比为2-4:1，混合乳化剂、油相的质量比为8-9:1，乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，助乳化剂为1,2-丙二醇，油相为油酸。

进一步，步骤A2所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸的用量为每毫升混合油相中加入3.5mg2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸。

进一步，步骤A3所述的载药混合油相、超纯水的体积比1:3-4。

进一步，所述的2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧代-4-喹啉基)丙酸由如下步骤制成：