[发明专利]CSMD家族基因预测晚期肺腺癌免疫治疗疗效

说明书

本发明涉及精准医疗临床分子诊断领域。具体而言，本发明涉及一种预测晚期肺腺癌的免疫治疗（例如免疫检查点抑制剂治疗）的疗效的方法、试剂盒、系统及计算设备。

技术领域

本发明属于精准医疗临床分子诊断领域，涉及一种预测晚期肺腺癌的免疫治疗，例如使用免疫检查点抑制剂的免疫治疗的疗效的方法、试剂盒、系统以及计算设备。

背景技术

非小细胞肺癌是中国人群中最为常见及致命的癌种之一，其中肺腺癌是最为常见的亚型（约占60-70%）。晚期肺腺癌经典的治疗手段为化疗和/或放疗，当存在EGFR、ALK、ROS1等敏感突变时使用受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等靶向药物有较好的治疗效果。然而这些治疗面临的主要问题是获益人群仅限于携带特定基因突变的癌症患者，并且随着治疗进程的发展，癌细胞终将适应并逐渐发展出相应的耐药抗性。

免疫治疗，特别是以免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs）为代表的生物大分子药物带来了晚期肺腺癌治疗的极大变革。然而，仅有部分晚期肺腺癌患者（大约20-30%左右）能获益于这种治疗方法，因此亟需有效的生物标志物预测临床获益人群。目前临床上常见的免疫治疗疗效预测生物标志物包括PD-L1和TMB，已展现出一定的预测效力，然而依然存在很多的局限，包括较高的检测成本（TMB）和对样本要求较高（PD-L1）等。

免疫治疗通过重新激活人体适应性免疫系统特别是CD8+ T细胞识别来自肿瘤细胞的抗原（肿瘤新抗原，tumor neoantigen）。这些新抗原来自肿瘤细胞中发生的体细胞非同义变异所产生的异常氨基酸序列，并与I型HLA特异性识别与结合。通常肿瘤新抗原数量与肿瘤突变负荷存在显著正相关性。

TMB检测：TMB全称“肿瘤基因突变负荷”（tumor mutational burden），是获得NCCN指南推荐的免疫治疗生物标志物(biomarker)。通过全外显子组测序（WES）或大基因panel（如MSK-IMPACT、Foundation One等）对肿瘤组织或外周血游离肿瘤DNA（ctDNA）的全部或特定基因编码区进行深度测序，并通过一定的生物信息学变异识别软件，计算得到每Mb基因区域内发生体细胞非同义突变的个数。多个独立临床研究表明，在包括黑色素瘤及非小细胞肺癌在内的多个癌种中，TMB与免疫治疗疗效存在显著的正相关关系。

但是TMB检测对技术平台要求较高，工作周期较长，并且测序成本高昂（对患者经济条件要求较高）。

PD-L1检测：PD-L1是一种表达于细胞膜表面的蛋白，由人体CD274基因编码。通过与CD8+ T细胞上的PD-1及B7.1结合，传导免疫抑制信号，抑制效应T细胞。临床上通过免疫组化方法对手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色，镜下观察根据着色深浅来评价表达情况。通常PD-L1蛋白高表达的实体瘤患者，对免疫治疗应答率更高。但是，多个临床试验结果显示PD-L1表达对免疫治疗疗效的预测能力并不一致，部分PD-L1阴性患者依然能从免疫治疗获益，且持续缓解时间并不逊于PD-L1阳性患者。

因此，临床上仍然迫切需要更多新的预测性生物标记物或方法来预测癌症免疫治疗疗效。

发明内容

本发明提出了一个与TMB显著正相关的重要基因家族CSMD1/2/3，发现它们存在显著共同突变的现象，并在公共数据集中验证了该家族基因能有效预测免疫治疗疗效，同时降低检测成本和分析时间。与连续型变量TMB不同的是，只通过CSMD家族基因突变的有无划分疗效评估分组。

具体地，本发明通过公共数据挖掘，针对晚期肺腺癌基因检测数据和免疫治疗疗效评估数据，发现CSMD家族基因(CSMD1/2/3)的体细胞非同义突变状态能有效预测免疫检查点抑制剂对晚期肺腺癌的治疗疗效。因此，本发明提供了一种有效预测晚期肺腺癌免疫治疗疗效的低成本高效力检测手段。