[发明专利]亚叶酸钙的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种亚叶酸钙的合成方法。其合成方法是取(4‑(((2‑氨基‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)‑5,6,7,8‑四氢蝶啶‑6‑基)甲基)氨基)苯甲酰)‑L‑谷氨酸与氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，反应结束后，加入含有钙离子的化合物，分批加入至体系pH为碱性后，即得所述亚叶酸钙。本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法不仅缩减了合成工艺流程，同时还降低了亚叶酸钙的纯化难度，提高了亚叶酸钙的收率。本发明还提供了该合成方法的一种应用，适用于亚叶酸钙的合成，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种亚叶酸钙的合成方法及应用。

背景技术

亚叶酸钙(Caleium Folinate)即5-甲酰四氢叶酸钙(5-CHO-THFA-Ca·5H₂O)，是国内外正在开发的一个抗巨幼红细胞性贫血等有潜在力的新型药物，原生产线路大多采用硼氢化钾将叶酸(FA)还原为四氢叶酸(THFA)后，在二甲亚砜中以新鲜配置的甲乙酐甲酰化后，经转化而得。其中原料需要酸化精制，甲乙酐亦须即时配置，要求苛刻。所以成本高，收率低。

目前对于亚叶酸钙的合成方法大致有以下几点：(1)以叶酸为原料，以氧化铂催化氢化后直接用无水甲酸甲酰化法；(2)以叶酸为原料，用保险粉与硼氢化钠二次还原后直接酰化；(3)用硼氢化钾或硼氢化钠将叶酸还原后，酰化，成盐后制备。

方法(1)由于氧化铂昂贵且危险，所以成本高且安全性较低；方法(2)因需二步还原较费时间；方法(3)的不足之处是收率较低，只有40％左右，且产物纯化较难。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种亚叶酸钙的合成方法，以达到进一步优化亚叶酸钙的合成工艺，提高亚叶酸钙的收率，降低纯化难度的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种亚叶酸钙的合成方法，其合成方法是取(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，反应结束后，加入含有钙离子的化合物，分批加入至体系pH为碱性后，即得所述亚叶酸钙，其反应式为：

作为本发明的限定，所述氧化剂为硝酸铈铵(CAN)、CrO₃-Ac₂O或CrO₂Cl₂；

所述(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂的摩尔比为1:0.83～1.12；

所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)，乙酸乙酯(EA)或二氯甲烷(DCM)；

作为本发明的另一种限定，所述氧化反应的反应温度为-20～15℃、反应时间为2～6h；

作为本发明的第三种限定，所述含有钙离子的化合物为氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙或醋酸钙；

作为本发明的第四种限定，所述pH值为碱性的范围为10～14；

本发明还提供了亚叶酸钙的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成亚叶酸钙，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

(1)本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法缩短了工艺流程，由原有的四步反应，缩短为一步方法，直接由原料得到亚叶酸钙；