[发明专利]一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法，包括如下步骤：水合肼溶于醇类或醚类溶剂中，添加无机酸或有机酸生成水合肼单酸盐；水合肼单酸盐与二碳酸二叔丁酯缩合，反应结束后，用碱中和，用溶剂萃取，浓缩，用弱极性溶剂析晶，得到叔丁基咔唑产品。本发明提供的叔丁基咔唑的制备方法能够得到高纯产物（≥99.5%），且兼具高收率（≥90%），操作简单，适于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法。

背景技术

叔丁基咔唑(tert-Butyl carbazate)，又称为肼基甲酸叔丁酯，叔丁基卡巴酯等。它可用于制备叔丁氧羰基-叠氮化物的原料，而叔丁氧羰基-叠氮化物是引入叔丁氧羰基氨基保护的一种试剂；也可用作合成磺酰肼和羧基肼的试剂；用于与乙烯基卤化物进行钯催化交叉偶联反应，生成N-叔丁氧羰基-N-烯基肼；用于固相多肽合成和α-氨基醛的光学纯度测定的试剂；可与醛发生缩合反应形成腙，腙可作为合成HIV-1蛋白酶抑制剂的中间体。广泛应用于药物、高分子化合物、染料工业。

目前文献报道的叔丁基咔唑的制备方法主要有以下几种：

方法1：Louis A.Carpino用叔丁醇钠与羰基硫反应得到(O)-叔丁氧基硫代碳酸钠，再与碘甲烷反应生成甲硫基甲酸叔丁酯，然后与水合肼反应得到叔丁基咔唑。(Carpino,Louis A.New amino-protecting groups in organic synthesis[J].Accountsof Chemical Research,1973,6(6):191-198.)该合成路线首次制备得到叔丁基咔唑，并应用到了氨基的保护过程中，不过此合成过程，药品价格昂贵，反应时间过长等条件的要求，只能制备小批量的产品，很难实现工业化。

方法2：公开号为WO2001040163A1的PCT国际申请报道了通过叔丁醇钠与三光气反应得到氯甲酸叔丁酯，再水合肼反应得到叔丁基咔唑。该合成路线反应过程会产生剧毒的光气，容易产生光气泄漏，工艺安全风险较高，对工艺设备的密闭性要求也比较高。

方法3：通过氯甲酸苯酯与叔丁醇缩合反应得到苯氧基甲酸叔丁酯，然后与水合肼反应得到叔丁基咔唑，(Organic Synthesis,Coll.Vol.5,p.166(1973)Vol.44,p.20(1964))。该路线要用到较为昂贵的氯甲酸苯酯，并且产生副产物苯酚难以除去。

方法4：通过氯甲酸乙酯与叔丁醇反应生成乙氧基甲酸叔丁酯，然后与水合肼反应得到叔丁基咔唑。该路线所使用的氯甲酸乙酯属于受公安部门管制的剧毒物品。

方法5：公开号为CN101823986A的中国发明专利公开了通过二叔丁基二碳酸酯与水合肼直接反应得到叔丁基咔唑的方法，该路线较为简洁，所使用的原料二叔丁基二碳酸酯安全性较好。但是该专利工艺的缺点是所得到的产品纯度不高，产物中有难以去除的副产物叠氮二羧酸二叔丁酯杂质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种具有较高的产品纯度、原料简单易得的叔丁基咔唑制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种高纯度叔丁基咔唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)水合肼溶于醇类或醚类溶剂中，添加无机酸或有机酸生成水合肼单酸盐；

(2)水合肼单酸盐与二碳酸二叔丁酯缩合，反应结束后，用碱中和，用溶剂萃取，浓缩，用弱极性溶剂析晶，得到叔丁基咔唑产品。