[发明专利]FA介导的BBA/CM-β-CD靶向递药系统、制备方法及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，尤其涉及FA介导的BBA/CM‑β‑CD靶向递药系统、制备方法及其应用。本申请成功制备了经FA修饰并携载有BBA的羧甲基‑β‑环糊精包合物靶向递药系统BBA/FA‑PEG‑CM‑β‑CD，可以抑制结肠癌，并对肿瘤部位具有明确的靶向性；同时，其体内作用时间长、安全性高，能有效克服丁酸较差的药代动力学特征和狭窄的安全剂量以及BBA水溶性差、生物利用度低等缺点。这些发现为结肠癌的临床治疗提供了极为重要的新思路、新方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及FA介导的BBA/CM-β-CD靶向递药系统、制备方法及其应用。

背景技术

结肠癌(ColonCancer)是一种常见发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处。国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居第4位，病死率居第5位。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌，其大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌的发病与生活习惯、饮食、遗传因素、炎症性肠病等有关。近年来我国结肠癌发病率呈逐年上升趋势，严重影响人们的生命健康，治疗结肠癌成为了亟待解决的问题。

目前，国内外对结肠癌的治疗主要包括外科手术和药物治疗。对于结肠癌，首选是外科手术切除，术后一般能达到60％-80％的五年生存率。然而，在肝转移的患者中有80％-90％无法获得根治性切除。目前临床上用于治疗结肠癌的常规药物主要包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、丁酸等。丁酸治疗结肠癌主要是作为组蛋白去乙酰化抑制剂，促进组蛋白高乙酰化，降低DNA转录活性，抑制结肠癌细胞增殖。由于丁酸较差的药代动力学特征和狭窄的安全剂量限制了它以传统的剂型在各种疾病治疗中的应用。肿瘤细胞对这些化疗药物产生了耐药性，其分子机制包括降低细胞内药物浓度、改变代谢或改变治疗的靶点。此外，药物副作用也限制了最大允许量，导致药物浓度不足以达到肿瘤的有效治疗浓度。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种FA介导的BBA/CM-β-CD靶向递药系统、制备方法及其应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

本发明是这样实现的，一种药物，其特征在于：所述药物为2-丁酰氧基-5-丁酰胺基苯甲酸。

本发明还提供了一种FA介导的BBA/CM-β-CD靶向递药系统的构建方法，以功能性PEG作为连接臂，利用酰胺反应原理，将FA连接到CM-β-CD表面，再利用饱和水溶液法与BBA混合制备目标递药系统BBA/FA-PEG-CM-β-CD；BBA为权利要求1中所述的2-丁酰氧基-5-丁酰胺基苯甲酸。

进一步地，FA-PEG-CM-β-CD的制备方法包括：向CM-β-CD溶液中加入NHS，搅拌混合后加入EDC，搅拌混合后，加入溶解后的FA-PEG-NH₂，室温反应，冷冻干燥，得到FA-PEG-CM-β-CD。

进一步地，BBA/FA-PEG-CM-β-CD的制备方法包括：向溶液FA-PEG-CM-β-CD中加入BBA，加入甲醇溶解，除去甲醇后冷冻干燥，得到BBA/FA-PEG-CM-β-CD。

本发明还提供了利用上述的构建方法制备的结肠癌细胞靶向药物。结肠癌细胞包括人结肠癌细胞CaCo-2和SW620。

本发明还提供了如上述的靶向药物在制备治疗结肠癌的试剂中的应用。

本发明还提供了如上述的2-丁酰氧基-5-丁酰胺基苯甲酸在制备治疗结肠癌的试剂中的应用。

本发明还提供了2-丁酰氧基-5-丁酰胺基苯甲酸的合成方法，将2-羟基-5-丁酰胺苯甲酸与丁酸酐混合溶解，滴加浓硫酸，于80～85℃之间搅拌反应；冷却结晶，真空干燥得到2-丁酰氧基-5-丁酰胺基苯甲酸。