[发明专利]一种N-9-芴基甲氧基羰基-N`-三苯甲基-L-组氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸的合成方法，包括如下步骤：以L‑组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a‑氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim‑三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；Nim‑三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9‑芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸。本发明提供的N‑9‑芴基甲氧基羰基‑N'‑三苯甲基‑L‑组氨酸制备方法操作简便，产品具有较高纯度的同时兼具较高的收率，综合生产成本低廉，适于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。

背景技术

N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸是合成肝细胞生长因子(Gly-His-Lys三肽)，人类组蛋白H₂A的120～125片段Ac-Thr-Glu-Ser-His-His-Lys-NH₂和人类组蛋白H2B的102～107片段Ac-Glu-Leu-Ala-Lys-His-Ala-amide的重要中间体。

现有的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸及类似产品的合成方法如下：

智晓霞等人(合成化学,2013(21),109～110)报道了N-9-芴基甲氧基羰基-N'-4-甲基-三苯甲基-L-组氨酸的合成，总收率为52.2％。

赵萍萍等人(化学世界,2008(9),549～552)报道的合成方法，在Fmoc策略下用三苯甲基作为咪唑环的保护基，取得了两步共计70％的总收率，但只能得到纯度为95％产品，直接使用会导致下游产品质量下降。

因此，目前亟需一种兼具良好的收率和种产品纯度的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种操作简便、高效的、适合工业化生产的N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸合成方法，包括如下步骤：

(1)以L-组氨酸为原料，先用硅烷保护剂对组氨酸上的a-氨基进行保护；再与三苯基氯甲烷反应得到Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物，然后加水脱去硅烷保护基；

(2)Nim-三苯甲基组氨酸的硅烷保护物与9-芴基甲氧基羰基保护试剂反应得到目标产物N-9-芴基甲氧基羰基-N'-三苯甲基-L-组氨酸，所述反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。

优选的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L-组氨酸摩尔量的1～4倍；进一步的，所述步骤(1)中所述硅烷保护剂的用量为L-组氨酸摩尔量的1.5～2.5倍。

优选的，所述步骤(1)所用的反应溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈的一种或几种；进一步的，所述反应介质的用量为L-组氨酸质量的4～20倍；进一步的，所述反应介质的用量为L-组氨酸质量的10～16倍。

优选的，所述步骤(1)中三苯基氯甲烷摩尔用量是L-组氨酸摩尔用量的1.05～1.2倍。

优选的，所述步骤(1)中与三苯基氯甲烷反应过程中还添加了缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺或三正丙胺。

优选的，所述步骤(1)中缚酸剂的摩尔用量为L-组氨酸摩尔量的3～5倍。