[发明专利]一种合成手性4-羟基氨基酸衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种合成手性4‑羟基氨基酸衍生物的方法，该方法以双膦双氮的手性钌络合物为催化剂，以消旋的烯丙醇类化合物和甘氨酸亚胺酯为底物，以季铵盐和18‑冠醚‑6作为添加剂，碳酸铯等作为碱，在惰性气体氛围中通过不对称借氢策略合成手性4‑羟基氨基酸衍生物，实现了两个远程手性中心的立体选择性控制。本发明底物廉价易得、不需要额外加入氧化剂和还原剂、原子经济性高，反应条件温和、操作简便，所得手性化合物收率较好、立体选择性高，其中以(2R,5S)构型或(2S,5R)构型的手性化合物为主，且底物可进一步转化为手性氨基醇，手性二醇以及手性杂环化合物，是一种合成手性4‑羟基氨基酸衍生物的绿色方法。

技术领域

本发明属于手性4-羟基氨基酸衍生物的合成技术领域，具体涉及到烯丙醇类化合物和甘氨酸亚胺酯在手性钌络合物催化作用下直接通过不对称借氢过程合成手性4-羟基氨基酸衍生物的方法。

背景技术

手性4-羟基氨基酸衍生物，是许多复杂天然产物的重要构成片段，也是一类构筑多种生物活性天然产物和药物的重要化合物，其本身具有一定生物活性。文献上合成手性4-羟基氨基酸衍生物常用的方法是使用烯酮类化合物和甘氨酸亚胺酯进行不对称Michael加成，得到4-羰基氨基酸衍生物，再使用硼氢化钠对其还原得到4-羟基氨基酸衍生物(Tetrahedron.Lett.1998,39,5347-5350；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,6988-6991)。以上反应需要使用额外的还原剂、需要两步反应且需要低温反应，条件苛刻。因此发展绿色、高效而简便的方法来合成手性4-羟基氨基酸衍生物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应体系简单、操作简便、合成步骤短、立体选择性好、原子经济性高，有效的合成手性4-羟基氨基酸衍生物的方法。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案是：在惰性气体氛围下，将式I所示烯丙醇类化合物、式II所示甘氨酸亚胺酯、手性钌络合物A或手性钌络合物B、碱、季铵盐和18-冠醚-6加入有机溶剂中，在25～50℃下反应，反应完全后分离纯化产物，得到式III或式IV所示手性4-羟基氨基酸衍生物；反应方程式如下：

式中R₁代表芳基、取代芳基、杂环芳基、C₁～C₄烷基中任意一种，具体如：苯基、C₁～C₄烷基取代苯基、C₁～C₄烷氧基取代苯基、卤代苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、甲基、苄基等。

上述手性钌络合物A的结构式如下所示：

上述手性钌络合物B的结构式如下所示：

式中，Ar代表3,5-二甲基苯基。

上述合成方法中，优选烯丙醇类化合物的用量为甘氨酸亚胺酯摩尔量的1～3倍。

上述合成方法中，优选手性钌络合物A或手性钌络合物B的用量为甘氨酸亚胺酯摩尔量的1％～2％。

上述合成方法中，所述季铵盐为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中任意一种；优选季铵盐的用量为甘氨酸亚胺酯摩尔量的0.25～1倍。

上述合成方法中，优选18-冠醚-6的用量为甘氨酸亚胺酯摩尔量的0.25～1倍。

上述合成方法中，所述碱为碳酸铯、氢氧化钠、甲醇钠、磷酸钾中任意一种，优选碱的用量为甘氨酸亚胺酯摩尔量的1.1～1.5倍。

上述合成方法中，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、正戊烷中任意一种。

上述合成方法中，优选在30℃下反应12～24小时。

本发明的有益效果如下：