[发明专利]一种合成On-DNA芳香叔胺的方法

说明书

本发明涉及一种合成On‑DNA芳香叔胺的方法，该反应方法是以On‑DNA α,β‑不饱和羰基化合物和芳基叔胺类化合物为原料，在碱性环境下通过光催化反应得到On‑DNA芳香叔胺，该反应能够在有机溶剂/水相的混合水相中进行，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

技术领域

本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库构建中通过可见光催化芳香叔胺α-碳氢活化与On-DNA烯烃反应实现碳碳键构筑的方法。

背景技术

在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。

芳香叔胺是一类重要的药物化合物骨架结构，然而目前并没有报道通过On-DNA烯基化合物合成On-DNA芳香叔胺的方法。除此之外，DEL技术常用小分子构筑模块均具有明显的可供连接的官能团，例如：羧基、醛(酮)、伯(肿)胺、硼酸(酯)、卤素等官能团。而叔胺结构小分子模块在过往DNA相容反应中均无法直接使用，需借由其他官能团(如羧酸、醛、伯(仲)胺等)的引导才能融入到DNA编码化合物库中，由此限制了叔胺结构在DNA编码化合物库中的化学空间及拓扑结构。因此开发一种新的适用于大批量多孔板操作的On-DNA芳香叔胺的合成方法，通过直接官能团化引入叔胺结构，以增加DNA编码化合物库的多样性，进一步提升DNA编码化合物库技术的应用价值。

发明内容

为了解决上述问题，我们开发了一种原料稳定存储、反应条件温和、底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNA α,β-不饱和羰基化合物库通过一步反应转化为On-DNA芳香叔胺。

本发明的技术方案如下：

一种合成On-DNA芳香叔胺的方法，该方法是以On-DNA α,β-不饱和羰基化合物和芳基叔胺类化合物为原料，在碱性环境下通过光催化反应得到On-DNA芳香叔胺；其中On-DNAα,β-不饱和羰基化合物的结构式为芳基叔胺类化合物的结构式为

其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与氮原子相连；

所述DNA的尺寸为10～200个碱基。