[发明专利]一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物，选自结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物；其中，R为C1‑8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基。本发明还提供了该硝基咪唑类化合物的制备方法及在制备PET显像剂中的应用。本发明提供的硝基咪唑类衍生物具有适当分子量和脂溶性，大大提高了显像剂跨过血脑屏障的能力，同时由于引入了叠氮乏氧响应基团，其对乏氧具有更高的灵敏性。

技术领域

本发明涉及医学影像材料和药物化学技术领域，具体涉及用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

乏氧是由供氧和耗氧之间的不平衡引起的细胞内氧浓度过低而无法满足代谢需求的一种状态。乏氧是大多数实体恶性肿瘤的共同特征，会导致氧气和营养物质供应减少以及药物递送受损。乏氧的异质性会促进肿瘤的侵袭、转移、血管生成和耐药性的增加，这些因素都大大降低了抗癌药物的治疗效果，进而也对肿瘤的治疗、药物的开发造成巨大障碍。同时，乏氧也是中风和心肌梗死等疾病的主要因素，对慢性心脑血管疾病的结构和功能变化中起作用。通过识别缺氧组织并确定半暗带的范围对卒中的治疗至关重要。因此，基于PET技术的无创、全身显像、高灵敏、高特异性等优势，开发PET显像剂可以早期诊断乏氧相关的疾病，有利于降低发病率和死亡率。

乏氧显像剂的开发主要基于修饰2-硝基咪唑的结构而得到的。目前临床主要使用的乏氧显像剂是[¹⁸F]FMISO，但因其进脑量低、正常组织清除慢、乏氧敏感性差等不利因素，[¹⁸F]FMISO仍需要优化。近年来，基于[¹⁸F]FMISO的结构，先后开发了[¹⁸F]FAZA、[¹⁸F]FETNIM、[¹⁸F]HX4和[¹⁸F]EF5等，同时，基于金属螯合物[⁶⁴Cu]ATSM和[⁶⁴Cu]ATSE也被研究，新开发的显像剂对肿瘤乏氧有所提高，但是也存在较大不足，如：乏氧敏感性低以及进脑量不高等问题严重制约乏氧的诊断。因此，基于[¹⁸F]FMISO的结构，开发小分子的乏氧敏感性高、可以进脑的乏氧显像剂至关重要。

发明内容

为了克服上述[¹⁸F]FMISO不足，本发明以硝基咪唑为基础骨架，不同类型的侧链和乏氧响应基团，以改善[¹⁸F]FMISO的脂溶性和乏氧敏感性；同时，控制化合物分子量以满足通过血脑屏障进脑的理论要求，设计一系列新型硝基咪唑类衍生物。本发明提供的该类化合物，由于具有叠氮特征基团，因此，对乏氧敏感性有所提高。本发明提供了一种适合用被¹⁸F标记的新型的硝基咪唑类衍生物及相应的经¹⁸F标记的硝基咪唑类衍生物本身、其它们的经¹⁹F类似物以及其它们作为参考标准的用途、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的组合物、包含此类化合物或组合物的试剂盒以及此类化合物、组合物或试剂盒用于肿瘤、卒中、动脉粥样硬化等乏氧相关的重大疾病正电子发射断层显像(PET)。

本发明的目的之一在于，提供一类乏氧灵敏的硝基咪唑类衍生物。该类化合物具有乏氧响应特征基团，属于诊断低氧相关疾病的全新化合物。

一种用于制备乏氧显像剂的硝基咪唑类衍生物，其特征在于，选自结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物；

其中，R为C1-8的烷基、饱和烷氧基或酰胺基，优选为-(CH₂)n-或-(OCH₂CH₂)n-，n＝1-4的整数。

在根据本发明的一个实施方案中，选自结构式为的化合物中的任一种。

在根据本发明的一个实施方案中，F为¹⁹F或¹⁸F。

本发明的目的之一在于，提供上述硝基咪唑类衍生物的制备方法，包括：