[发明专利]一种 (S)-氨基化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸贝那普利中间体(S)‑氨基化合物的合成方法。本发明的技术方案是：(S)‑氨基化合物的制备方法，以2‑氨基苯甲醛15为起始原料，在碱的作用下经过Aldol缩合制备化合物16，化合物16再经Pd/C催化氢化制备化合物17，化合物17再经DCC缩合即可生成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物的主体结构化合物18，化合物18再与氯乙酸叔丁酯发生取代反应制备化合物19，化合物19再在奎宁衍生的催化剂的催化作用下发生转胺化反应即可生成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物1。本发明通过不对称催化直接构建手性中心的方法合成贝那普利中间体(S)‑氨基化合物，提高了反应的收率。

技术领域

本发明设计一种盐酸贝那普利中间体(S)-氨基化合物的合成方法，更进一步来说，本发明涉及一种(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

心血管疾病是人类最常见的一类疾病。根据世界卫生组织报告，心血管疾病是当今世界人口的第一大死因。临床上常用的治疗高血压的药物主要分为四类：利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂。

盐酸贝那普利(Benazepril Hydrochloride)是由瑞士诺华制药公司研发的一个口服长效、无巯基的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，1990年首次在丹麦上市，随后在美国、日本、德国、法国等几十个国家上市销售。本品是前药，在体内转化成活性代谢产物贝那普利拉(Benazeprilat)，它有利于阻断ACE活性，从而减少血管紧张素II的形成，降低血管阻力，此药对血压正常者的血压和心率影响较小。盐酸贝那普利亦被批准用于治疗心力衰竭，作为洋地黄和利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗。2000年，其全球销售额位于抗压药物的第二位。

S,S-构型的贝那普利作用最强，(S)-氨基化合物化学名为：(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯，是生产S,S-构型盐酸贝那普利的关键中间体，其结构如下所示：

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美国专利US4575503报道了以3-氯-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓为底物经过叠氮化反应、取代反应和氢化反应，再经拆分得到(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸乙酯。该方法使用了易爆原料叠氮化钠，给工业化安全生产带来了难度。其合成路线如Scheme 1所示：

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中国专利CN1844102报道了以3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓和邻苯二甲酰亚胺为原料，经过取代反应、水解反应后，再经L-酒石酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路线如下所示：

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中国专利CN101538242报道了以3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂卓为原料，经过取代反应和用Cbz-L-苯丙氨酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路线如下所示：

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