[发明专利]一种氟班色林的合成方法

说明书

本发明涉及一种氟班色林的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以氨茴酸甲酯为起始原料，先与1‑(2‑氯乙基)‑4‑[3‑(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐在碱的作用下进行胺基的烷基化反应，接着进行碱解脱甲酯，最后在叠氮磷酸二苯酯的作用下发生schmidt反应得到氟班色林。该路线设计新颖，合成步骤短，副产物少；操作简便，后处理工艺简洁，对反应设备要求低，原料价廉易得，经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氟班色林的合成方法。

背景技术

氟班色林(Flibanserin)由德国勃林格殷格翰制药公司研发，之后转让给美国萌芽制药公司并提交上市申请，于2015年8月18日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗绝经前妇女获得性、广义的机能减退的性欲障碍(HSDD)。氟班色林是一种非激素类药物，对大脑关键性的神经递质起主要作用，能减少抑制性欲的5-羟色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平。氟班色林中文化学名为1-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-]乙基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，分子式为C₂₀H₂₁F₃N₄O，结构式如下：

文献报道的氟班色林的合成方法主要有如下几条：

一、原研专利WO199303016报道的合成路线是以邻苯二胺(1)和苯甲酰乙酸乙酯(2)为原料，经关环、重排反应得到咪唑酮中间体(3)，经1,2-二氯乙烷的烃基化反应得到氯乙基中间体(4)，再用酸脱保护、与哌嗪中间体(6)反应即可制得氟班色林。反应式如下：

该路线的第一步合成咪唑酮中间体(3)的反应需要在高温下进行，容易产生热重排副产物；最后一步反应中的氯乙基中间体(5)也容易发生自身的取代反应生成二聚体杂质，导致该路线总体收率不高。

二、专利US2003119850公开了一种工业化的合成路线，1-异丙烯基-苯并咪唑-2-酮(7)与氯代物中间体1-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪二盐酸盐(8)进行缩合、脱保护一锅法得到氟班色林，反应式如下：

中国专利CN111303043报道的合成路线基本与此类似，优化了上述反应式中的两个起始原料的合成方法。

三、WO2010128516对原有的合成方法的进行了改进，以邻苯二胺(1)和乙酰乙酸乙酯(10)为原料，关环重排反应得到1-异丙烯基-苯并咪唑-2-酮(7)，接着与二溴乙烷反应得到1,3-二氢-1-(2-溴乙基)-3-异丙烯基-2H-苯并咪唑-2-酮(11)，再与二乙醇胺进行胺化反应得到中间体(12)，氯代或苯磺酰化反应后与间三氟甲基苯胺环合、脱保护得到氟班色林；此专利还公开了另一种合成方式，1,3-二氢-1-(2-溴乙基)-3-异丙烯基-2H-苯并咪唑-2-酮(11)与哌嗪反应后脱保护、钯催化偶联得到氟班色林。反应式如下：

该专利报道的合成路线较长，反应控制繁琐，钯催化的重金属偶联反应成本较高，在终产品中容易引起重金属超标等问题。此外中国专利CN108456173报道采用醋酸镍代替醋酸钯进行偶联反应，降低了生产成本，但反应控制严格，也无法解决重金属残留等问题

四、中国专利CN104926734公开了另外一种合成方法，以间三氟甲基苯胺(15)、三(2-卤代乙基)胺和邻硝基苯胺为原料，经环化、取代、还原和缩合四步反应得到氟班色林，此路线在最后一步构建苯并咪唑环的反应温度较高，易产生热降解产物，并且在第二步反应中邻硝基苯胺由于邻位的氢键作用，其在进行N烷基化反应时需要较高的温度和额外的催化剂，产品纯化较繁琐。此路线的反应式如下：