[发明专利]一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种17β‑氰基‑17α‑羟基孕甾‑4‑烯‑3‑酮制备方法，本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4‑AD反应，制备17β‑氰基‑17α‑羟基孕甾‑4‑烯‑3‑酮；整个反应是一个全封闭的系统，产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，收率和纯度均得到提高。

技术领域

本发明属于甾体类药物与化工技术领域，涉及一种17β-氰基-17 α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法。

背景技术

17α-羟基黄体酮又称17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式： C₂₁H₃₀O₃，密度：1.15g/cm³，为白色菱形或六方形小叶状结晶，是一种内源性孕激素，人体本身会自我生成，也有化学品制剂。为长效孕激素，其孕激素活性为黄体酮的7倍，并无雌激素活性。

17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮是合成17α-羟基黄体酮的重要中间体。李兴泰等人公开文献、专利公开文件CN104072565A、 CN201310107890.1和CN201410331816.2等公开了以4-AD为原料，和丙酮氰醇反应合成17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮的方法，重量收率为105％左右。

以上公开文献以及本发明方案中的4-AD，均具体代表中文名称为4-雄烯二酮、CAS号为63-05-8、结构式如下所示的化合物：

但上述公开的文件中涉及的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备工艺均存在反应时间长，一般需15h以上，且生产过程中产生大量的含氰废水无法处理的问题。

发明内容

为了克服现有技术的不足，一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4- 烯-3-酮制备方法，本发明所述制备方法以氢氰酸为氰化剂，在碱性催化剂存在下，和4-AD反应，制备17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3- 酮；整个反应是一个全封闭的系统，产品的后处理采用过滤、洗涤、干燥和出料一体的装置；过量的氢氰酸在母液中直接回收套用，不产生环境问题，反应时间短，仅需5h，收率和纯度均得到提高。

本发明提供的一种17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮制备方法，所述方法由如下步骤组成：

步骤一：将适量的4-AD、有机溶剂加入到高压釜中混合形成4-AD 溶液，加入催化剂，缓慢滴加氢氰酸；所述催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；

步骤二：将步骤一中的原料在30-80℃、0.1-1.5Mpa下充分反应，所述充分反应时间在2-3小时；

步骤三：当4-AD含量小于0.5％时，结束反应；

步骤四：冷却后，将步骤三反应后的物料进行过滤、洗涤、干燥后出料，得到含量98％以上的17β-氰基-17α-羟基孕甾-4-烯-3-酮，收率在106％(重量收率)以上。

反应式如下：

优选的，步骤一中，所述4-AD与溶剂的质量比为1：3.0-10.0；

优选的，步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿中的任意一种；

优选的，步骤一中，所述加入催化剂的重量占所述4-AD溶液重量的比例为0.1-5％；

优选的，步骤三种，4-AD含量采用HPLC跟踪分析；

优选的，步骤二中，所需要的反应温度优选55℃；

优选的，步骤二中，所述反应时间优选3小时；