[发明专利]多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用

权利要求书

1.多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

多西他赛，

白蛋白，和

氨基酸，

其中，白蛋白与多西他赛的质量比不大于50，即为50∶1～＞0∶1，优选50∶1～1∶1，更优选20∶1～1∶1，所述氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、半胱氨酸以及谷氨酸中的至少一种，优选精氨酸。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，氨基酸与多西他赛的质量比不小于0.5，即为≥0.5∶1，优选0.5∶1～80∶1，更优选不小于1，即为≥1∶1，优选1∶1～20∶1。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述氨基酸为所述药物组合物中唯一的稳定剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述氨基酸抑制所述药物组合物中的7-表-多西他赛杂质的生成。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物任选地含有蛋白结构展开剂，所述蛋白结构展开剂包括巯基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸中的一种或多种，其中，白蛋白与蛋白结构展开剂的质量比不大于100∶1，即为100∶1～＞0∶1，优选为50∶1～＞0∶1。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为纳米颗粒悬浮液，所述悬浮液中多西他赛的浓度至少为1mg/ml，所述悬浮液中纳米颗粒粒径不大于200nm。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述白蛋白包括重组白蛋白和血清白蛋白(如非人动物血清白蛋白和人血清白蛋白)中的一种或多种，优选为血清白蛋白，更优选为人血清白蛋白。

8.制备如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将多西他赛溶于有机溶剂中，所述有机溶剂优选乙醇、叔丁醇、丙酮中的一种或多种，得到有机相；

2)用含氨基酸的水溶液溶解白蛋白或稀释白蛋白溶液，得到白蛋白氨基酸溶液；

3)将蛋白结构展开剂添加到步骤2)所得的白蛋白氨基酸溶液中，进行孵育反应；其中，所述蛋白结构展开剂包括巯基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇中的一种或多种；

4)将步骤1)所得有机相加入到步骤3)孵育反应后所得的溶液中，在加入的同时剪切，即得多西他赛的白蛋白纳米颗粒稀溶液；

5)将步骤4)所得的溶液进行超滤浓缩，得到稳定性增强的多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物；

所述稳定性增强是由所述氨基酸抑制多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物中7-表-多西他赛杂质的生成而获得的；

其中，白蛋白与多西他赛的质量比不大于50，即为50∶1～＞0∶1，优选50∶1～1∶1，更优选20∶1～1∶1；氨基酸与多西他赛的质量比不小于0.5，即为≥0.5∶1，优选0.5∶1～80∶1，更优选不小于1，即为≥1∶1，优选1∶1～20∶1；白蛋白与蛋白结构展开剂的质量比不大于100∶1，即为100∶1～＞0∶1，优选50∶1～＞0∶1，所述氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、半胱氨酸以及谷氨酸中的至少一种，优选精氨酸。