[发明专利]多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用

说明书

一种多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物、制备该药物组合物的方法及其在制备治疗癌症药物中的用途。该药物组合物包含多西他赛、白蛋白和氨基酸，其中，白蛋白与多西他赛的质量比不大于50，优选20∶1～1∶1；氨基酸与多西他赛的质量比不小于0.5，优选1∶1～20∶1。

本申请是2016年3月28日提交的、发明名称为“多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用”的中国专利申请201680008550.5的分案申请。

技术领域

本发明属于多西他赛的药物组合物领域，具体涉及多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用，特别涉及稳定性增强的多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用。

背景技术

多西他赛属于紫杉烷类药物，其作用机理主要是通过干扰细胞有丝分裂和促使微管装配并阻止微管分拆，由此抑制肿瘤细胞分化，最终导致肿瘤细胞死亡。多西他赛目前已由全球各主要国家批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等多种适应症的治疗，并且是这些癌症治疗的最常用或标准疗法之一。另外，在之后的临床研究中，多西他赛还广泛用于治疗胃癌、头颈部肿瘤、食管癌、卵巢癌等的研究。日后，将多西他赛用于这些适应症的治疗有望在欧美获得批准。

多西他赛的水溶性较差，目前市售的多西他赛制剂为浓缩输注用液体剂型，常规推荐剂量方案为每3周1次1小时静脉输注75mg/m²，多西他赛注射剂是采用吐温-80作溶剂溶解多西他赛，形成1支药物浓缩液，另同时再配制含13％乙醇的稀释液一支。但是，由于吐温-80具有溶血性，静脉注射时容易引起包括呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹、休克等的过敏反应，故临床给药时需预先施用药物防止过敏。此外，吐温-80黏性大，这给临床使用带来极大不便。

为了解决多西他赛注射液毒副作用等缺陷，CN103830181A报道一种环糊精包合多西他赛冻干脂质体，其利用环糊精包合提高多西他赛稳定性，并通过脂质体微粒系统改善靶向性，降低毒副作用。然而环糊精本身的毒性限制了其应用。CN101773465A报道一种氨基酸稳定聚合物胶束系统，并开发了多西他赛聚合物胶束；结果发现：氨基酸-聚合物胶束的物理外观可稳定5天以上，而无氨基酸的聚合物胶束只能稳定30分钟。然而聚合物胶束本身所使用的高分子聚合物(如mPEG-PLA等)被静脉注射入体内，其降解非常缓慢，甚至长达1年以上；鉴于这些安全隐患，美国FDA还未批准任何多西他赛聚合物胶束产品上市。因此这些微粒系统虽然提高靶向性，降低毒副作用，但都鉴于本身缺陷限制了其应用。

专利申请CN103054798A公开了多西他赛白蛋白纳米粒(ABI-008)，其在多西他赛和白蛋白的组合物中添加柠檬酸(盐)，从而提高了多西他赛白蛋白纳米粒的溶液物理稳定性，使其在重建或再水化之后没有显示沉淀或沉降的现象保持至少达8小时。

然而，对于提高多西他赛的稳定性，除了控制其溶液颗粒物理稳定性之外，更为重要的是降低多西他赛化学降解的情况。目前，现有技术对降低多西他赛的化学降解方面的研究很少，也尚未得到很好的改善方法。

多西他赛本身在不同情况下可经历多种降解，这些降解产物使得多西他赛的活性和/或毒性有相应的变化，甚至对其活性和/或毒性有重大的影响。影响多西他赛降解的因素主要有温度、酸性和碱性溶媒、氧化剂、还原剂和光等。

在碱性、中性或强酸性介质中，多西他赛的主要降解途径之一是7位羟基的差向异构化，其通过逆醛醇反应生成7-表-多西他赛。

Bornique等人(Drug Metabolism and Disposition，Vol.30，No.11，pp.1149-1152，2002.)研究了多西他赛和7-表-多西他赛与重组人细胞色素P4501B1(hCYP1B1)的相互作用。hCYP1B1为人肿瘤细胞中常见的细胞色素，其主要与化疗药物(包括多西他赛)的耐药性有关。他们通过体外实验证明了7-表-多西他赛可以使hCYP1B1的活性增加7倍多，从而证实了多西他赛的降解产物7-表-多西他赛可以使多西他赛的活性降低。