[发明专利]一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法

权利要求书

1.一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：包括如下具体步骤：

第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备

室温条件下，在反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、硝化试剂，在-10℃～100℃温度内反应；冷却至室温后，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化得到5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑；

第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备

室温条件下，在反应瓶中加入有机溶剂、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑，体系先用氮气置换三次，再加入氢化试剂，体系在室温条件下反应；过滤，反应液浓缩至干得4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺；

第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑的制备

室温条件下，在反应瓶中依次加入有机溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺、频那醇硼酸酯、亚硝酸酯、过氧化苯甲酰(BPO)，氮气保护下反应；反应液浓缩至干，柱层析分离纯化，得到5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑；

第四步：4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)的制备

室温条件下，在反应瓶中依次加入溶剂、4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯-1-磺酰氯、5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)异恶唑、碱和钯催化剂；室温搅拌反应，反应液浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩干得粗品，柱层析分离纯化，得到4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化试剂选自HNO₃、HNO₃/H₂SO₄、HNO₃/Ac₂O、HNO₃/三氟乙酸酐、NO₂BF₄、NO₂PF₆、NO₂Cl中的一种或者几种；所述硝化试剂的摩尔当量数为1.0～50.0。

3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第一步反应中所述硝化反应温度为20℃～80℃。

4.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述氢化试剂选自Fe/HOAc、Fe/NH₄Cl、Pd催化氢化、雷尼镍氢化中的一种或者几种。

5.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第二步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或者几种。

6.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯选自亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸叔戊酯中的一种或者几种。

7.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述亚硝酸酯为亚硝酸叔丁酯；亚硝酸叔丁酯的摩尔当量数为0.8～10.0。

8.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于：第三步反应中所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类和腈类中的一种或者几种。