[发明专利]一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。4,4'‑(砜基双(4,1‑苯基))双(5‑甲基‑3‑苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中的重要潜在杂质之一。现有公开的技术资料中，存在反应条件苛刻、操作复杂和原料不易获得等问题。基于上述技术难点，本发明提供了一条反应条件温和、收率稳定、易于操作的合成方法。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠的英文名为Parecixib Sodium，化学名称为N-[[4-(5-甲基 -3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，分子式为C₁₉H₁₇N₂O₄SNa，分子量为392.41，CAS号为198470-84-8，结构式如下式所示：

帕瑞昔布钠是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂伐地昔布(Valdecoxib)的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗，可有效克服传统非甾体抗炎药口服给药的缺点。

4,4'-(砜基双(4,1-苯基))双(5-甲基-3-苯基异恶唑)是帕瑞昔布钠成品中潜在杂质之一，CAS号：2338845-31-9，结构式如下式所示：

该帕瑞昔布钠杂质作为帕瑞昔布钠有关物质检测用对照品，在帕瑞昔布钠原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。

目前报道制备该帕瑞昔布钠杂质的方法有两种，分别为中国专利 CN109734681A和CN112028849A。

中国专利CN109734681A的合成路线：

该路线以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，先通过氯磺化制得磺酰氯，再将其转化为磺酰氟，最后与4-(4-溴苯基)-5-甲基-3-苯基异恶唑，在-78℃下反应制得目标产物。该路线反应条件苛刻，液溴、氯磺酸、18冠6醚和正丁基锂等都是毒性、腐蚀性很强的试剂，并且涉及低温无水无氧反应操作。

中国专利CN112028849A的合成路线：

该路线以4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯基亚磺酸钠为原料，在铜盐催化下，加热反应制得目标化合物。专利仅公布了一步反应，未提供起始原料的制备工艺，因此实用性有限。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、选择性好、收率高的帕瑞昔布钠杂质的合成方法。

为了达到上述目的，本发明所设计的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，包括如下具体步骤：

第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑的制备

室温条件下，在反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、硝化试剂，在-10℃～100℃温度内反应；冷却至室温后，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，并水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析分离纯化得到5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑；

第二步：4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺的制备

室温条件下，在反应瓶中加入有机溶剂、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基异恶唑，体系先用氮气置换三次，再加入氢化试剂，体系在室温条件下反应；过滤，反应液浓缩至干得4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基)苯胺；

第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)异恶唑的制备