[发明专利]嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.嘧啶哌嗪类衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：

其中，

R为卤代苯基、吡啶基；A环为噻吩环、噻唑环。

2.如权利要求1所述的嘧啶哌嗪类衍生物，其特征在于，通式I中，R为氯代苯基、吡啶基；A环为噻吩环、噻唑环。

3.如权利要求2所述的嘧啶哌嗪类衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：

。

4.如权利要求1或2所述的嘧啶哌嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

以2,4-二氯稠环并[3,2-d]嘧啶为初始原料，与对甲苯胺反应得中间体2，再与4-Boc-哌嗪经亲核取代反应制得3；3在三氟乙酸中脱去Boc保护基团得到白色中间体4，最后再与各种不同取代的磺酰氯反应得到目标产物5(a-c)；

合成路线如下：

反应试剂与条件：i)对甲苯胺，K₂CO₃，DMF，室温；ii)4-Boc-哌嗪，K₂CO₃，DMF，加热回流；iii)三氟乙酸、二氯甲烷，室温；iv)取代磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温；

其中，R同上述通式I中所述。

5.如权利要求4所述的嘧啶哌嗪类衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)将对甲基苯胺和碳酸钾置于二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌，然后加入2,4-二氯稠环并[3,2-d]嘧啶，继续室温搅拌；此时有大量白色固体生成，慢慢地向其中加入冰水，过滤，真空干燥，DMF-H₂O中重结晶得到中间体2；

(2)称取中间体2、4-Boc-哌嗪与碳酸钾置于二甲基甲酰胺中，加热回流；待反应冷却到室温以后，慢慢地将反应液滴加到水溶液中，搅拌，有大量的黄色固体生成；过滤，干燥得粗品3；将3溶于二氯甲烷中，然后慢慢地向其中加入三氟乙酸，室温搅拌；向反应液中加入水，用饱和的碳酸氢钠溶液调pH为9，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥；然后进行快速柱层析分离得中间体4；

(3)将化合物4置于二氯甲烷中，冰浴条件下依次加入三乙胺与取代的苯磺酰氯，转移至室温，搅拌反应；减压蒸出溶剂，然后向残留底物中加入饱和食盐水，乙酸乙酯洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；快速柱层析分离得到目标化合物，进而在乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶得到目标化合物。

6.如权利要求1-3任一所述的嘧啶哌嗪类衍生物作为CHIKV抑制剂在制备抗基孔肯雅热药物中的应用。

7.一种抗CHIKV药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的嘧啶哌嗪类衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。