[发明专利]嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种嘧啶哌嗪类衍生物，具有如下通式I所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为CHIKV抑制剂在制备抗基孔肯雅热药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及嘧啶哌嗪类衍生物的制备及其在抗 CHIKV药物领域的应用，属于有机合成与医药应用技术领域。

背景技术

基孔肯雅热(Chikungunya fever，CHIKF)是由基孔肯雅病毒(Chikungunyavirus，CHIKV) 引起的急性传染性疾病，以发热、皮疹及关节疼痛为主要特征。尽管CHIKV致死率很低，但在蚊媒密度较高的地区容易形成大规模的流行和暴发，是21世纪初严重影响人类公共卫生安全的虫媒传染病之一。目前，针对CHIKV的研究主要集中于疫苗领域，包括灭活病毒疫苗、减毒活病毒疫苗、嵌合病毒疫苗、重组病毒疫苗、重组亚单位疫苗以及最近出现的一种类病毒疫苗。尽管针对CHIKV疫苗的研究正在不断进行，但是到目前为止依旧没有取得突破性进展，全世界仍然面临着CHIKV感染迅速蔓延的威胁。因此，针对开发安全有效、具有临床应用价值的抗CHIKV药物显得尤为重要。

为发现新一代CHIKV抑制剂，本发明公开了一类全新结构的嘧啶哌嗪类CHIKV抑制剂，现有技术中未见相关报道。

发明内容

本发明提供了嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其制药用途。

本发明的技术方案如下：

一、嘧啶哌嗪类衍生物

本发明的嘧啶哌嗪类衍生物，具有如下通式I所示的结构：

其中，

R为取代苯环、取代芳杂环、烷烃；所述的取代基选自卤素、甲基、硝基、氨基、甲氧基；

A环为苯环、六元杂环、五元杂环。

根据本发明优选的，通式I中，R为卤代苯基、吡啶基、乙基、丙基、二甲胺基；A环为噻吩环、呋喃环、吡咯环、噻唑环、苯环。

进一步优选的，嘧啶哌嗪类衍生物，是下列之一：

二、嘧啶哌嗪类衍生物的制备方法

本发明嘧啶哌嗪类衍生物的制备方法，以2,4-二氯稠环并[3,2-d]嘧啶为初始原料，与对甲苯胺反应得中间体2，再与4-Boc-哌嗪经亲核取代反应制得3；3在三氟乙酸中脱去Boc 保护基团得到白色中间体4，最后再与各种不同取代的磺酰氯反应得到目标产物5(a-c)；

合成路线如下：

反应试剂与条件：i)对甲苯胺，K₂CO₃，DMF，室温；ii)4-Boc-哌嗪，K₂CO₃，DMF， 110℃；iii)三氟乙酸、二氯甲烷，室温；iv)取代磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温。

其中，R同上述通式I中所述。

本发明嘧啶哌嗪类衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)将对甲基苯胺和碳酸钾置于二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌，然后加入2,4-二氯稠环并[3,2-d]嘧啶，继续室温搅拌；此时有大量白色固体生成，慢慢地向其中加入冰水，过滤，真空干燥，DMF-H₂O中重结晶得到中间体2；