[发明专利]2,6-二芳基吡啶类HDAC/Tubulin双功能抑制剂及制备方法和用途

说明书

本发明属于合成药物化学技术领域，涉及如下通式结构的具有显著抗肿瘤活性的新型2,6‑二芳基吡啶类HDAC/Tubulin双功能抑制剂及其在抗肿瘤药物研发中的应用。本发明还包括所述化合物、其药学盐及其复方药物在制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。本发明的化合物或其在药学上可接受的盐能通过抑制组蛋白去乙酰化酶和微管蛋白聚集，抑制肿瘤细胞增殖的调控机制，在体外、体内有效抑制肿瘤细胞的生长，进一步用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病包括良、恶性肿瘤以及肿瘤引起的其他疾病的药物。

技术领域

本发明属于合成药物化学技术领域，涉及2,6-二芳基吡啶类HDAC/Tubulin 双功能抑制剂及制备方法和用途，具体涉及具有显著抗肿瘤活性的2,6-二芳基吡啶类HDAC/Tubulin双功能抑制剂及其制备方法及其体内外抗肿瘤活性以及该类化合物及其可接受的药学盐或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

微管(microtubule)是构成细胞骨架的主要成分，是细胞有丝分裂所必须，在保持细胞形态、细胞运动、细胞分裂与增殖等方面也发挥着不可或缺的作用。恶性肿瘤细胞有丝分裂与转移极其旺盛，因此以微管为靶标，打破微管蛋白聚合与解聚的动态平衡，即可有选择性地抑制肿瘤细胞的分裂增殖(Science 2013,339, 587-590)。尽管有关作用于秋水仙碱的微管蛋白聚集抑制剂的研究，尤其是针对康普立停(Combretastatin A-4)的结构改造研究已经取得了一些重大进展，如康普立停的磷酸酯二钠盐(CA-4P)与BNC105的磷酸酯二钠盐(BNC105P)已分别进入I期和II期临床试验，但结果显示，这些药物临床效果欠佳，具有一定毒副作用，如恶心、呕吐、视觉障碍和头痛，此外在延长患者生存期等方面尚存在不足，截止目前尚无该类药物被批准上市(J.Med.Chem.2016,59,8685-8711)。因此，开发抗肿瘤活性更好、选择性更高、毒副作用更小的微管蛋白聚集抑制剂为本领域技术人员关注的，是未来这类药物研发的主要方向。

有研究公开了作为调控细胞表观遗传的关键酶，组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)在多个肿瘤细胞系内高表达，它与肿瘤细胞的生长、增殖与侵袭高度相关，被认为是肿瘤治疗最有前途的靶标之一(Nat.Rev.Drug Discovery 2012, 11,384-400)。pan-HDAC抑制剂主要用于血液系肿瘤的治疗，对实体瘤的治疗效果不佳，因此HDAC抑制往往与其他抗肿瘤药物联合使用，尽管联合用药的模式能够产生协同增效的抗肿瘤作用，但又会引起复杂不可预测的药代动力学、患者的依从性变差甚至于产生药物-药物相互作用。而“一药多靶”的药物模式能够有效地克服这些缺点，是传统“单靶单药”与联合用药治疗较为理想的替代治疗模式(J.Med.Chem.2005,48,6523-6543)。大量的研究报道已经证明，基于HDAC双靶点药物的设计是合理可行的，对于提高肿瘤治疗效果也是明显的。

有临床前研究表明，微管蛋白聚集抑制剂(vincristine)与HDAC抑制剂 SAHA在联合治疗白血病时能够产生协同增效的抗肿瘤效果。在MOLT-4裸鼠移植瘤模型中，vincristine与SAHA联合给药组的抑瘤率明显高于两个单药组，并且联合给药组延长了小鼠生存期(J.Hematol.Oncol.2017,8,82)。此外也有机理研究表明，微管蛋白与HDAC在肿瘤的发生发展过程中相互关联、相互协同。在早期的研究中，HDAC主要催化位于细胞核内染色体上的组蛋白赖氨酸残基的去乙酰化，但事实上，HDAC的催化底物也广泛存在于细胞质，如α-tubulin与 HSP90。肿瘤细胞中过量表达的HDAC能够使细胞质中α-tubulin过度去乙酰化，从而加速微管的聚集与解聚，并促进肿瘤细胞的迁移与侵袭。而微管自身也具聚集和解聚的动力学特性，这种微管与HDAC互相协同的作用过程在分裂旺盛的恶性肿瘤细胞中表现得非常明显(J.Med.Chem.2020,63,23-39)。这些机制研究以及临床前研究的数据结果为HDAC/Tubulin双靶点抑制剂的设计提供了合理的依据。