[发明专利]塞尔帕替尼的合成

权利要求书

1.制备塞尔帕替尼中间体6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(式X)的方法。反应式如下：

2.如权利要求1所示的方法，反应第一步涉及3-溴-5-烷氧基吡啶(式I)和2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯或者2-氟吡啶-5-硼酸(式II)发生Suzuki偶联反应制备得到6'-氟-5-烷氧基-3,3'-联吡啶(式III)。

3.如权利要求2提及的Suzuki偶联反应，反应所使用的催化剂为Pd(PPh₃)₄,PdCl₂(PPh₃)₂,PdCl₂(dppf)。

4.权利要求2中，式I和式III中的R为Me,Et；式II中的R¹为B(OH)₂,

5.如权利要求1所示的方法，反应第二步涉及化合物式III和O-(2,4,6-三甲基苯磺酰)羟基胺反应制备得到1-氨基-6'-氟-5-烷氧基-[3,3'-联吡啶]-1-2,4,6-三甲基苯磺酸盐(式IV)。

6.权利要求5中，式IV中的R为Me,Et。

7.如权利要求1所示的方法，反应第三步涉及化合物式IV和丙炔酸酯(式V)反应制备得到6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(式VI)。

8.权利要求7中，式VI中的R为Me,Et；式V和式VI中的R²为Me,Et,ⁿPr,ⁱPr,ⁿBu,^tBu。

9.如权利要求1所示的方法，反应第四步涉及化合物式VI在HBr作用下脱除酯基制备得到4-(6-氟吡啶-3-基)-6-烷氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(式VII)。

10.权利要求9中，式VII中的R为Me,Et。

11.如权利要求1所示的方法，反应第五步涉及化合物式VII在POCl₃/DMF条件下发生反应制备得到6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(式VIII)。

12.权利要求11中，式VIII的R为Me,Et。

13.如权利要求1所示的方法，反应第六步涉及化合物式VIII和盐酸羟胺反应制备得到6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛肟(式IX)。

14.权利要求13中，化合物式IX的R为Me,Et。

15.如权利要求1所示的方法，反应第七步涉及化合物式IX在Ac₂O作用下反应制备得到6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(式X)。

16.权利要求15中，化合物式X的R为Me,Et。