[发明专利]塞尔帕替尼的合成

说明书

本发明涉及塞尔帕替尼中间体合成。具体为提供一种制备塞尔帕替尼中间体6‑烷氧基‑4‑(6‑氟吡啶‑3‑基)吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑甲腈的方法。该方法的策略为提前将2‑氟吡啶基团在形成吡唑并[1,5‑a]吡啶环前引入，提高了反应效率和选择性。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及塞尔帕替尼关键中间体的制备。

背景技术

2020年5月8日，美国FDA批准礼来(Lilly)旗下Loxo Oncology公司开发的高选择性RET激酶抑制剂Selpercatinib(塞尔帕替尼,商品名：Retevmo，即LOXO-292)上市，用于治疗转移性、RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，需要系统治疗(全身治疗)的晚期或转移性、RET融合阳性的甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者，以及需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)成人和12岁以上儿童患者。靶向药物塞尔帕替尼获FDA批准上市，标志着RET这一靶点正式荣升为“有靶向药可用”的罕见靶点。

研究发现塞尔帕替尼治疗曾接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到64％；81％的患者缓解持续时间超过6个月。在39例未经治疗的初治患者中，塞尔帕替尼的整体缓解率高达85％；其中58％的患者缓解持续时间超过6个月。对于甲状腺髓样癌，塞尔帕替尼治疗初治患者的整体缓解率为59％，治疗经治患者也可达到56％。除此以外，塞尔帕替尼具有强大的入脑活性，治疗基线存在中枢神经系统转移的患者，脑转移病灶的缓解率高达91％！

塞尔帕替尼的化学名为：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，其结构较为复杂，不含有手性中心。塞尔帕替尼的化学结构如下所示：

原研专利WO2018071447A1描述了塞尔帕替尼的制备工艺。该专利从4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(化合物1)出发，首先使用AlCl₃脱除甲氧基的甲基保护，得到4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(化合物2)。化合物2在碱作用下与1,1-二甲基环氧乙烷缩合，制备得到4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(化合物3)。化合物3和2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯经Suzuki偶联反应得到4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(化合物4)。然后，化合物4和6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷在碱作用下发生亲核取代反应，制备得到3-(5-(3-腈基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(化合物5)。化合物5在盐酸作用下去除Boc保护基后得到4-(6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈二盐酸盐(化合物6)。最后，化合物6和6-甲氧基-3-吡啶甲醛发生还原胺化反应，得到塞尔帕替尼。相关反应如下：

专利WO2018071454描述了合成其它赛尔帕替尼中间体的方法，包括从化合物1或其类似物出发，先和2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应制备得到中间体6-烷氧基-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈，然后从该中间体出发，实现赛尔帕替尼的合成。相关反应如下：