[发明专利]一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑ALA中间体5‑溴乙酰丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)乌洛托品和溴源反应制备乌洛托品溴素复合物；(S2)乌洛托品溴素复合物和乙酰丙酸酯反应，得到5‑溴乙酰丙酸酯。本发明以乌洛托品和溴源反应后产生的乌洛托品溴素复合物作为乙酰丙酸酯的溴代试剂，5‑位溴代产物的比例提高，相比于现有技术直接使用液溴，NBS等溴代试剂，5‑位溴代产物收率提高10％以上。避免了溴代反应时3‑位溴代或多位点溴代产物多，分离困难的缺陷。本发明方法所用原料价廉易得，方法操作简便，适合大规模的制备5‑ALA中间体5‑溴乙酰丙酸酯。

技术领域

本发明精细化工有机合成领域，具体涉及一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法。

技术背景

乙酰丙酸是一种以生物质资源为原料的新型绿色平台化合物，分子结构中含有羰基、羧基、甲基、亚甲基等多种官能团使其具有良好的反应特性，从而衍生出多种有价值的下游产品。5-氨基乙酰丙酸盐酸盐就是乙酰丙酸的下游产品之一，其不仅是一种无毒、无公害、易分解无残留的绿色农用化学品，而且在医学上作为新型光动力治疗药物，用于多种疾病的治疗。

5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid,简称5-ALA)由于化学性质稳定性较差，故经常以盐酸盐的形式保存和运输。5-氨基乙酰丙酸盐酸盐常见的制备方式有生物合成和化学合成法。生物法特点是原料易得，尽管已有微生物发酵法生产ALA小规模工业化，但由于产品浓度低(小于10g/L)，导致生产成本仍然较高，不足以满足大规模应用市场的需要。

化学法合成5-氨基乙酰丙酸依据起始原料不同有丁二酸酐、糠胺、多肽、马尿酸、糠醛、吡啶、甘氨酸、乙酰丙酸等多种方法。其中以乙酰丙酸在原料易得性、反应转化率、操作安全性和工业化放大应用前景最为看好。

现有技术多以液溴作为溴化试剂进行溴化反应，以乙酰丙酸为原料最大的制约因素是进行溴代时，溴可能取代在多个位点，反应产物是溴化的混合物。特别是3位和5位在溴代中选择性接近，5位溴代的产物收率不高。

天津大学刘宗章课题组对以乙酰丙酸溴代时的反应条件和溴代产物进行了详细研究，认为乙酰丙酸溴和液溴摩尔比1:1，甲醇300mL/0.25mol乙酰丙酸(LA)，反应温度35℃，反应时间4h为最佳5-溴乙酰丙酸酯的制备条件。

专利CN109400464A公开了一种5-溴乙酰丙酸的制备方法，是5-溴-4-戊炔酸为原料，和铜(II)盐以及配体进行反应，得到5-溴乙酰丙酸。但其原料5-溴-4-戊炔酸价格昂贵，并不适合大规模工业化生产。

专利CN108358789A公开了一种5-卤乙酰丙酸酯的制备方法，其采用不同的卤代试剂，比如NBS，NCS，溴化亚铁，溴化铁，三溴化铝，三溴化磷，溴化铜等，但得率最高也仅有30％多。

因此，开发一种以乙酰丙酸或其衍生物制备5-溴乙酰丙酸酯，5位溴代反应选择型好，收率高的方法，对于合成许多化合物，特别是合成5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)具有重要的意义和商业价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的新方法，采用乌洛托品溴素复合物作为溴代试剂，5-位溴代产物比例高，本方法原料易得、反应条件温和、易于控制，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种5-ALA中间体5-溴乙酰丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)乌洛托品和溴源反应制备乌洛托品溴素复合物；(S2)乌洛托品溴素复合物和乙酰丙酸酯反应，得到5-溴乙酰丙酸甲酯。

步骤(S1)中，所述溴源是溴单质(比如液溴)，或者氢溴酸/双氧水。

步骤(S2)中，乙酰丙酸酯为乙酰丙酸甲酯、乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸丙酯中的至少一种。