[发明专利]一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法

说明书

一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，具体包括：小分子链转移剂与聚氧乙烯、催化剂、脱水剂反应得到大分子链转移剂；叔胺类单体、GlyMA、大分子链转移剂、引发剂在溶剂中反应得到聚合物囊泡，再与二胺反应得到交联聚合物囊泡。本发明利用RAFT分散聚合的方法制备出pH响应的聚合物囊泡，再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。

技术领域

本发明涉及一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，属于高分子化合物合成技术领域。

背景技术

癌症严重危害着人类的生命健康，如何利用药物输送手段提高药物的靶向性能是我们在癌症治疗中一直面临的挑战。纳米给药系统的出现为药物输送提供了新的发展方向，可以大大提高难溶性抗癌药物的水溶性，延长药物在血液中的循环时间，利用其在肿瘤组织处的增强渗透和滞留效应(EPR效应)，具有一定的靶向性，从而降低了药物对正常细胞和组织的毒副作用。

传统自组装方法制备聚合物纳米粒子的步骤比较繁琐，且必须在低浓度下进行(一般1wt％)，这些局限性影响了生产效率，限制了其商业化应用。而近年来备受关注的聚合诱导自组装(PISA)方法可以原位形成各种形貌(如球形胶束、纳米线、囊泡等)的聚合物纳米粒子，并且聚合体系浓度可提高到10wt％～50wt％。聚合物囊泡，由两亲性嵌段共聚物形成的双层闭环结构，对亲水性和疏水性药物均可以包覆运载，为纳米给药系统的研究提供了新的方向，特别是结构稳定的聚合物囊泡，不因环境变化(如pH改变、温度改变、聚合物良溶剂的加入等)而发生解离，以保证药物被输送到病变部位。

相较于正常生理环境，肿瘤微环境表现出低氧、低pH、组织高压、细胞内外氧化还原环境差异大等特点，因此根据肿瘤微环境的特点，制备刺激响应性智能聚合物纳米粒子，通过对外部环境做出响应从而引发药物的释放，成为药物递送领域的研究热点，特别是利用肿瘤组织低pH(正常组织处pH值为7.4，而肿瘤细胞处pH值在6.2～6.9)的特点制备pH响应性聚合物囊泡，在生物医药领域引起了人们的极大关注。

2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GlyMA)这两种单体分别含有叔胺基团和环氧基团，且DIPEMA的酸度系数pKa在6.3左右，但这两种单体通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合来制备聚合物囊泡却未见报道。

发明内容

本发明为克服现有技术弊端，提供一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)分散聚合的方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，聚合物囊泡再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，所述制备方法包括如下步骤：

a、将聚氧乙烯、小分子链转移剂、催化剂加入到二氯甲烷中，溶解后将脱水剂加到反应体系中，在室温下搅拌反应48～72h后得到大分子链转移剂的溶液，过滤后在冰乙醚中沉降得到大分子链转移剂；

b、将叔胺类单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯GlyMA、步骤a制备的大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反瓶中，除氧后密封反应瓶，30～80℃下反应5～8h得到聚合物囊泡乳液；

c、取少量步骤b得到的聚合物囊泡乳液，用步骤b中的溶剂稀释10～20倍，加入二胺与聚合物囊泡上的环氧基团反应，在室温下搅拌24h后，得到交联聚合物囊泡。