[发明专利]一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途

说明书

本发明提供一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途，式I化合物能够在活性氧存在的条件下释放药物，引发ICD效应。本发明的式II化合物的制备方法工艺简单，易于操作。式I化合物可用于诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡，为肿瘤免疫治疗提供了新的药物，对提高肿瘤治疗效果，改善患者生存质量具有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途。

背景技术

与传统的癌症疗法（例如放疗和化学疗法）不同，肿瘤免疫治疗是一种创新的疗法。它可以动态调节免疫系统，从多个靶点和方向攻击癌细胞。然而，低响应率和严重的免疫相关副作用是临床肿瘤免疫治疗的两个主要挑战。免疫治疗反应率低可能与肿瘤的免疫原性低，免疫细胞浸润差和免疫抑制性肿瘤微环境等原因有关。

解决这些问题的一种有效策略是促进肿瘤免疫原性细胞死亡（Immunogenic CellDeath，ICD），这是一种释放新抗原和钙网蛋白（Calreticulin，CRT），高迁移率族蛋白1（High Mobility Group Box 1 protein，HMGB1），损伤相关分子模式（Damage-AssociatedMolecular Pattern, DAMP），热休克蛋白（Heat Shock Proteins , HSP）和5'-三磷酸腺苷ATP的细胞死亡。最近，已证明除了一些化疗药物（例如奥沙利铂（OXA），阿霉素（DOX）和米托蒽醌）和酪氨酸激酶抑制剂（如克唑替尼）可诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡外，几种物理刺激也可诱发ICD。例如，光动力疗法（Photodynamic Therapy ,PDT），或光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）触发活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的产生，诱导细胞内产生内质网（ER）应激，从而引发ICD级联反应和DAMPs释放。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种式I化合物或其类似物，能够在活性氧存在的条件下释放药物，引发ICD效应。

本发明的第二个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的制备方法。

本发明的第三个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的应用。

根据本发明的第一个方面，提出了具有式I的化合物或其类似物：

其中，X为药物分子，n为10~20的自然数，m为40~50的自然数。

本发明中，式I化合物在活性氧存在的条件下可响应断裂硫缩酮并释放主链药物肉桂醛，肉桂醛（CA）可在细胞内诱导产生内质网应激，从而引发ICD效应；侧链药物X随骨架一起释放，可与主链释放的CA产生协同抗肿瘤作用或者规避ICD效应引起的负反馈。

在本发明的一些实施方式中，所述药物分子为选自化疗药物、IDO（Indoleamine-2,3-Dioxygenase）抑制剂的任意一种；进一步优选的，所述化疗药物可列举的有DOX（阿霉素）、奥沙利铂（Oxaliplatin）；所述IDO抑制剂可列举的有NLG919、1-MT。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不仅限于无机酸盐，有机酸盐，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种；优选地，所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种；优选地，所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐中的至少一种；优选地，所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种；所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。