[发明专利]一种G-四链核酸适配体的综合化学修饰方法、产品及其在抗多药耐药肿瘤细胞中的应用

权利要求书

1.修饰后的人凝血酶的核酸适配体TBA或其制剂，其特征在于，所述的修饰包括对G-四链核酸适配体序列的截短或拓展、loop区不同位置的核苷酸替换、磷酸骨架硫代，以及中性核苷脂材包载修饰物的联合使用；

对G-四链核酸适配体序列的截短或拓展以及loop区不同位置的核苷酸替换，是基于两条或多条可形成G-四链体结构的核酸适配体之间的结构相似性及功能相似性而进行的；

所述的修饰后的人凝血酶的核酸适配体TBA或其制剂选自以下任意一种：

（1）基于人凝血酶的核酸适配体TBA及人核仁素的核酸适配体AS1411之间的结构相似性及抗肿瘤功能相似性，结合序列截短或拓展和loop区不同位置核苷酸替换的手段，得到ZY序列，并利用中性胞苷脂材DNCA对ZY序列进行包载得到的ZY序列制剂，其中，TBA的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示，AS1411的核苷酸序列如SEQ ID No.2所示，ZY的核苷酸序列如SEQ ID No.3-9所示；

（2）基于人凝血酶的核酸适配体TBA及人核仁素的核酸适配体AS1411之间的结构相似性及抗肿瘤功能相似性，利用序列截短或拓展和loop区不同位置核苷酸替换的手段获得ZY16以及ZY16A，并对ZY16以及ZY16A进行至少1个位点的磷酸骨架硫代修饰而得到的ZY硫代修饰序列：ZY16-5/7/11S、ZY16-5/8/11S、ZY16-5/9/11S、ZY16A-5/7/11S、ZY16A-5/8/11S以及ZY16A-5/9/11S；以合成ZY16A-5/8/11S为例，ZY16A-5/8/11S即将ZY16A的5、8、11三个位点的碱基与各自相邻位点的碱基之间的磷酸二酯键骨架上的O被S替换后的序列，以此类推；其中，TBA的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示，AS1411的核苷酸序列如SEQ ID No.2所示，ZY16以及ZY16A的核苷酸序列分别如SEQ ID No.7或8所示；

（3）基于人凝血酶的核酸适配体TBA及人核仁素的核酸适配体AS1411之间的结构相似性及抗肿瘤功能相似性，利用序列截短或拓展和loop区不同位置核苷酸替换的手段获得ZY16以及ZY16A，并对ZY16以及ZY16A进行至少1个位点的磷酸骨架硫代修饰而得到的ZY硫代修饰序列：ZY16-5/7/11S、ZY16-5/8/11S、ZY16-5/9/11S、ZY16A-5/7/11S、ZY16A-5/8/11S以及ZY16A-5/9/11S；以合成ZY16A-5/8/11S为例，ZY16A-5/8/11S即将ZY16A的5、8、11三个位点的碱基与各自相邻位点的碱基之间的磷酸二酯键骨架上的O被S替换后的序列，以此类推；然后将得到的ZY硫代修饰序列进一步利用中性胞苷脂材DNCA包载而得到的ZY硫代修饰序列制剂，其中，TBA的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示，AS1411的核苷酸序列如SEQ IDNo.2所示，ZY16以及ZY16A的核苷酸序列如SEQ ID No.7或8所示。

2.权利要求1所述的修饰后的人凝血酶的核酸适配体TBA或其制剂在制备抗肿瘤药物、肿瘤检测试剂或制备细胞内分子调控药物中的应用。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗多药耐药肿瘤药物。