[发明专利]一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法

说明书

本发明公开了一种2‑(4‑氟苯基)噻吩的分离提纯方法，包括以下步骤：将2‑溴噻吩与4‑氟苯基溴化镁反应，所得混合物使用烷烃类有机溶剂提取有机相，干燥后过滤，收集滤液，所得滤液采用乙腈进行分液，取上层分液，去除有机溶剂，即得。与现有技术相比，本发明提供了一种通过萃取的方式提纯2‑(4‑氟苯基)噻吩的方法，该方法操作简便，收率较高，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物分离纯化技术领域，具体涉及一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法。

背景技术

2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病药物Canagliflozin的重要中间体，所以需要对粗产品2-(4-氟苯基)噻吩进行纯化。目前工业化合成路线有以下三条：

合成路线二和合成路线三都采用了Suzuki偶联反应，此类反应必须用到硼酸类化合物和金属钯配体的催化剂，原料价格较贵，成本过高，因此工业化路线优选为路线一，合成路线一原料价格低廉，但是此路线合成过程中产生的杂质用常规方法难以分离纯化，成为了行业的一大痛点。2-(4-氟苯基)噻吩其物理性质特殊，常温下为白色固体，加热条件下为液体且沸点较高。因此，难以分离提纯。传统的柱层析分离方法，操作繁琐，耗时较长，且不利于工业化生产。目前，国内外关于合成该化合物的文献中仅提到利用重结晶和减压蒸馏的纯化方式，因其特殊的物理性质(熔点低、沸点高)，导致其纯化收率低，操作复杂，且耗能较高，不利于工业放大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法，该方法通过简单萃取得到纯净的2-(4-氟苯基)噻吩，其操作简便，收率较高，非常适合工业化生产。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法，包括以下步骤：

将2-溴噻吩与4-氟苯基溴化镁反应，所得混合物使用烷烃类有机溶剂提取有机相，干燥后过滤，收集滤液，所得滤液采用乙腈进行分液，取上层分液，去除有机溶剂，即得。

优选的，所述2-溴噻吩与4-氟苯基溴化镁反应，包括如下步骤：

取2-溴噻吩、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍、无水四氢呋喃混合，降温至t＝0-4℃，搅拌，滴加4-氟苯基溴化镁，控制反应温度，反应后加入稀盐酸猝灭。

进一步优选的，所述反应温度为0-30℃，反应的时间为1-3h。

优选的，所述烷烃类有机溶剂选自正庚烷、环己烷、环戊烷、正己烷、异辛烷或戊烷，正庚烷最佳。

优选的，所述干燥采用无水硫酸钠进行干燥，所述过滤采用硅藻土进行过滤。

优选的，所述分液方法为：室温搅拌3-5h，静置2-4h。

优选的，采用减压脱溶法去除有机溶剂。

有益效果：现有技术中有通过有机溶剂提取有机相，一种方式是干燥过滤后进行减压分馏，但是实际操作中，蒸馏温度高，真空度要求高，对应其工业生产时的能耗较高，又因为2-(4-氟苯基)噻吩凝固点高，导致减压蒸馏时不容易收集产品，收率较低，无法达到其所声称的效果；另一种方式是通过甲醇/水或乙醇/水重结晶，但是该方法需4次左右重结晶才能达到纯化效果，操作麻烦，耗时较长，产品损失较大。因此，与现有技术相比，本发明提供了一种通过萃取的方式提纯2-(4-氟苯基)噻吩的方法，该方法操作简便，收率较高，非常适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1所得滤液的HPLC图谱；

图2为实施例1所得正庚烷相的HPLC图谱；

图3为实施例1所得乙腈相的HPLC图谱；