[发明专利]μ/δ阿片受体双重激动剂及其医药用途

说明书

本发明涉及结构式I所示多肽与芬太尼衍生物共价结合构成的偶合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述偶合物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛或麻醉药物的用途。

技术领域

本发明涉及多肽与芬太尼衍生物共价结合构成的偶合物，或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述偶合物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛或者麻醉药物的用途。

背景技术

阿片类镇痛药是目前临床治疗中度至重度疼痛的首选药物，但由于其产生的诸多不良反应如呼吸抑制、便秘、成瘾性和躯体依赖性等，极大地限制了其临床应用。不同亚型的阿片受体之间存在相互作用，如δ受体激动剂不仅能增强μ受体激动剂的镇痛效果，并且能减少阿片类药物的不良反应。因此，μ/δ受体双重激动策略，是当前发现新的低不良反应阿片类镇痛药物的研究热点方向之一。

BVD03(H-Dmt¹-NMe-D-Ala²-Aba³-Gly⁴-NH2)为一个四肽序列的皮啡肽衍生物，具有μ/δ受体双重激动活性，其C端的结构限制性Aba³-Gly⁴极大的提高了对δ受体的亲和力，N端Dmt¹-NMe-D-Ala²主要作用于μ受体。尽管BVD03显示了体外高的受体激动活性，但其体内活性有待提高，并且，BVD03容易产生耐受性和躯体依赖性等不良反应；芬太尼类化合物，包括瑞芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，卡芬太尼等，为高选择性μ阿片受体激动剂，可作为高效麻醉剂及镇痛剂，但其不良反应严重，如呼吸抑制，便秘，耐受性，成瘾性，躯体依赖性等，限制了其临床应用。

发明内容

发明人设计合成了一系列由结构式Ⅰ所示的BVD03四肽与芬太尼类衍生物通过连接臂共价结合的偶合物：

结构式Ⅰ中：

1.Linker(连接臂)为一端能与BVD03分子羧基反应，另一端能与芬太尼类衍生物苯胺基反应的不同长度链长的支链或者支链分子，包括但不限于3-氨基丙酸，4-氨基丁酸，不同链长的两端分别为羧基和氨基的聚乙二醇分子；

2.R₁为瑞芬太尼或者舒芬太尼分子相应位置的基团，如-COOCH₃或者-CH₂OCH₃；

3.R₂为氢原子或C₁–C₅的直链烷基或支链烷基，C1–C5的直链或支链羧酸，C1–C5的直链或支链醇，苯乙基，苯环或乙基取代的苯乙基，噻吩乙基，噻吩环或者乙基取代的噻吩乙基，4-乙基-5-氧代-1,4-二氢-四氮唑-1-乙基，-CH₂CH₂COOCH₃，芳香杂环取代的乙基，芳香稠环取代乙基。

体外受体激动活性评价结果表明，上述化合物显示出低纳摩尔级的μ/δ受体双重激活性，高于阳性对照BVD03；体内小鼠镇痛模型评价结果，上述化合物均显示了高的镇痛活性，强于BVD03和吗啡；并且，发明人惊奇的发现，上述化合物显示了低呼吸抑制作用和无躯体依赖性的结果。表明上述化合物可作为新的高效无成瘾性阿片类镇痛药物。

基于以上结果，完成本发明。

本发明提供由结构式Ⅰ所示化合物及其药学上可接受的盐：

结构式Ⅰ中：

1.Linker(连接臂)为一端能与BVD03分子羧基反应，另一端能与芬太尼类衍生物苯胺基反应的不同长度链长的支链或者支链分子，包括但不限于3-氨基丙酸，4-氨基丁酸，不同链长的两端分别为羧基和氨基的聚乙二醇分子；