[发明专利]一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法

说明书

本发明提供了一种德拉沙星及其葡甲胺的制备工艺，特别是德拉沙星葡甲胺的精制工艺，将中间产物DLSX07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，冰浴条件下使用Branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸与NCS，室温条件下搅拌反应，加入4%的KOH溶液，加热回流40‑50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，LC‑MS/MS检测粉末为德拉沙星，加入蒸馏水，与葡甲胺混合得到德拉沙星葡甲胺盐；本发明通过优化制备过程，减少了有机溶剂的使用，缩短了反应时间，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高。

技术领域

本发明涉及一种德拉沙星及其葡甲胺盐的制备方法领域，包括德拉沙星及其葡甲胺盐的制备和精制方法。

背景技术

德拉沙星(delafloxacin)，是由湧泳制药株会社(Wakunaga pharmaceuticalCo.,Ltd.)于1996年开始研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素,又名ABT-492。具有优秀的广谱抗菌和杀菌活性，包括耐药葡萄球菌以及链球菌、厌氧菌等。德拉沙星葡甲胺盐为德拉沙星可溶的药用形式，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI),可口服或静脉注射。化学名：1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸葡甲胺盐，英文别名：1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(salt)。

目前用于德拉沙星的合成方法有两种途径：

1)以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，通过缩合环反应制备：

2)以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备：

上述路线1)中的杂质多产生于缩合高温反应过程，并且高温回流条件下进行水解也会产生各种杂质，导致产品纯度不足，需要进一步精制反应；同样，路线2)中NCS选择性氯代容易造成其他位点取代基的活化，从而产生杂质。另外，由于在合成过程中需要使用大量的催化剂氯代剂等，如DBU(1,,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，造成了杂质产生。

为了确保德拉沙星葡甲胺盐产物的纯度，现有技术多采用精制德拉沙星的方法，提高德拉沙星纯度后与葡甲胺进行成盐反应。精制方法包括水解成盐后固液分离、重结晶等。例如CN201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制办法。通过将德拉沙星加至非质子溶剂中，加水，加热搅拌长时间重结晶，使得到高纯度的德拉沙星。该法引入的有机溶剂如N-N二甲基乙酰胺沸点高，不易除尽，有溶剂残留再次产生杂质；另外还有成盐法精制德拉沙星，步骤较为繁琐，影响化合物收率。

发明内容

本发明通过制备中加以超声化学方法，意外获得更纯净的德拉沙星葡甲胺盐，杂质减少，从而简化了对德拉沙星的前期的精制步骤，优化反应步骤，减少氯代杂质。该方法在特定条件下重复性高，可以简化步骤并减少不良有机溶剂的残存量，纯度和收率均得以提高。

根据已公开的报道，可以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备生成德拉沙星(DLSX09)，DLSX09与葡甲胺成盐生成德拉沙星葡甲胺盐(DLX10),如下图所示，其中：