[发明专利]一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

1)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐的制备：

以2-噻吩甲醛为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，2-噻吩甲醛与甘氨酸发生羟醛缩合，制备分离出β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐；

2)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐的制备：

步骤1)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐；

3)噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯的制备：

步骤2)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生Pictet–Spengler反应，形成的Schiff碱在噻吩环的β-位上发生亲电取代而环合成噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯；

4)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的制备：

步骤3)中得到的噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化剂的脱水过程，转化成目标产物噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤1)的具体操作为：在500mL烧杯中加入8.0g氢氧化钠，搅拌下加入33mL水，将所成氢氧化钠溶液置于冰水浴中冷却至0℃，搅拌下再加入10g甘氨酸，继续搅拌0.5h后，将31.4g2-噻吩甲醛缓慢加入反应体系，撤走冰水浴，室温搅拌直至出现黄色固体，当反应不再放热时，再次将反应体系置于冰水浴中，缓慢加入浓盐酸搅拌溶解黄色固体，当重新析出浅黄色固体时停止加酸，继续搅拌1h，抽滤，滤饼先后用二氯甲烷淋洗和甲基叔丁基醚淋洗，所得固体真空干燥，得到16g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐粗品，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。

3.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤2)的具体操作为：将5.00g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐溶解于27mL甲醇中，冰水浴冷却至0℃，经恒压滴液漏斗缓慢滴加3.800g氯化亚砜，滴加完毕后撤走冷浴，自然升温至室温并搅拌0.5h，然后在65℃下继续加热反应4h，TLC检测反应完全后，减压除去溶剂和氯化氢，得到5g深灰色固体β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品，未经纯化，直接用于下步反应。

4.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤3)的具体操作为：将10.00gβ-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品悬浮于150mL甲醇中，置于冰水浴冷却至0℃，分批加入等当量的3.44g无水乙酸钠游离氨基，冰水浴下搅拌0.5h后，再加入10.8g 35％的甲醛水溶液，撤走冷浴升温至室温，继续搅拌2h，向反应体系加入100mL水，用饱和碳酸氢钠调节pH值为9，以二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到10g黄棕色油状物噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品，未经纯化，直接用于下一步反应。

5.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤4)的具体操作为：将10.00g噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品搅拌下溶解于150mL二氧六环中，然后加入9.69g对甲苯磺酸，100℃搅拌反应5h，减压除去溶剂，搅拌下加入200mL二氯甲烷稀释剩余物，再加入100mL水，用10％的碳酸钠调节混合体系的pH为8，分出有机相，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，先后用水与饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析分离，得到7.2g淡黄色固体噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。

6.根据权利要求5所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，硅胶柱层析分离时采用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1：80。