[发明专利]一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法有效
申请号: | 202110701565.2 | 申请日: | 2021-06-24 |
公开(公告)号: | CN113387959B | 公开(公告)日: | 2023-05-05 |
发明(设计)人: | 初晓辉 | 申请(专利权)人: | 烟台理工学院 |
主分类号: | C07D495/04 | 分类号: | C07D495/04 |
代理公司: | 北京中创博腾知识产权代理事务所(普通合伙) 11636 | 代理人: | 李艳艳 |
地址: | 264003 山东*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 噻吩 吡啶 羧酸 合成 方法 | ||
1.一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,所述的合成方法包括如下步骤:
1)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐的制备:
以2-噻吩甲醛为起始原料,在氢氧化钠水溶液中,2-噻吩甲醛与甘氨酸发生羟醛缩合,制备分离出β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐;
2)β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐的制备:
步骤1)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐;
3)噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯的制备:
步骤2)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生Pictet–Spengler反应,形成的Schiff碱在噻吩环的β-位上发生亲电取代而环合成噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯;
4)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的制备:
步骤3)中得到的噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化剂的脱水过程,转化成目标产物噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤1)的具体操作为:在500mL烧杯中加入8.0g氢氧化钠,搅拌下加入33mL水,将所成氢氧化钠溶液置于冰水浴中冷却至0℃,搅拌下再加入10g甘氨酸,继续搅拌0.5h后,将31.4g2-噻吩甲醛缓慢加入反应体系,撤走冰水浴,室温搅拌直至出现黄色固体,当反应不再放热时,再次将反应体系置于冰水浴中,缓慢加入浓盐酸搅拌溶解黄色固体,当重新析出浅黄色固体时停止加酸,继续搅拌1h,抽滤,滤饼先后用二氯甲烷淋洗和甲基叔丁基醚淋洗,所得固体真空干燥,得到16g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐粗品,未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤2)的具体操作为:将5.00g的β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸盐酸盐溶解于27mL甲醇中,冰水浴冷却至0℃,经恒压滴液漏斗缓慢滴加3.800g氯化亚砜,滴加完毕后撤走冷浴,自然升温至室温并搅拌0.5h,然后在65℃下继续加热反应4h,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂和氯化氢,得到5g深灰色固体β-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品,未经纯化,直接用于下步反应。
4.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤3)的具体操作为:将10.00gβ-羟基-γ-氨基噻吩丙酸甲酯盐酸盐粗品悬浮于150mL甲醇中,置于冰水浴冷却至0℃,分批加入等当量的3.44g无水乙酸钠游离氨基,冰水浴下搅拌0.5h后,再加入10.8g 35%的甲醛水溶液,撤走冷浴升温至室温,继续搅拌2h,向反应体系加入100mL水,用饱和碳酸氢钠调节pH值为9,以二氯甲烷萃取,合并有机相,依次用水与饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得到10g黄棕色油状物噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品,未经纯化,直接用于下一步反应。
5.根据权利要求1所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,步骤4)的具体操作为:将10.00g噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯粗品搅拌下溶解于150mL二氧六环中,然后加入9.69g对甲苯磺酸,100℃搅拌反应5h,减压除去溶剂,搅拌下加入200mL二氯甲烷稀释剩余物,再加入100mL水,用10%的碳酸钠调节混合体系的pH为8,分出有机相,水相二氯甲烷萃取,合并有机相,先后用水与饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,剩余物经硅胶柱层析分离,得到7.2g淡黄色固体噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。
6.根据权利要求5所述的一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法,其特征在于,硅胶柱层析分离时采用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷,所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1:80。
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