[发明专利]一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯的合成方法：2‑噻吩甲醛在氢氧化钠水溶液中，与甘氨酸发生羟醛缩合，制备出β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸盐酸盐；β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐；β‑羟基‑γ‑氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生反应合成噻吩并[3,2‑c]哌啶‑7‑羟基‑6‑羧酸甲酯；噻吩并[3,2‑c]哌啶‑7‑羟基‑6‑羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化的脱水和芳环异构化过程，得到噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯。该方法可以高效便利的获取噻吩并[3,2‑c]吡啶‑6‑羧酸甲酯。

技术领域

本发明涉及一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

帕金森症是一种发生于老年群体中常见的神经退行性疾病，目前常用的治疗药物主要包括抗胆碱能药物、金刚烷胺、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、DR激动剂、复方左旋多巴和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂。由Delphine Charvin等人在2017年报道的新型的靶向分子A和它的类似物PXT002331，在帕金森病的临床前啮齿动物模型中获得突破性结果，二者均显示出极强的抗帕金森病活性。其中，由于PXT002331在动物模型中所具备的高效抗帕金森活性以及其他优异的药理学性质，已被荷兰Prexton公司命名为Foliglurax，并用于后期的临床试验研究。

然而，作为抗帕金森药物的重要中间体，噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成研究却鲜为报道，在WO2004/39815，2004，A2中，以2,3-噻吩二甲醛为起始原料，Wittig-Horner反应(如下反应式)，该反应的区域选择性导致设计产物的产率不足10％，且起始原料昂贵，不易获得，其结果尚不能满足规模化生产的诸多要求。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，有效地规避了现有方法中存在的诸多不利因素，以近50％的总产率完成了噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯化合物的合成，从而可以高效、便利的获取噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：

1)β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐(上述反应式中的化合物2)的制备：

以2-噻吩甲醛为起始原料，在氢氧化钠水溶液中，2-噻吩甲醛与甘氨酸发生羟醛缩合，制备分离出β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐；

2)β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐(上述反应式中的化合物3)的制备：

步骤1)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸盐酸盐通过酰氯酯化过程转化为β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐；

3)噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯(上述反应式中的化合物5)的制备：

步骤2)中得到的β-羟基-γ-氨基噻吩丁酸甲酯盐酸盐在酸性条件下与甲醛发生Pictet–Spengler反应，形成的Schiff碱在噻吩环的β-位上发生亲电取代而环合成噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯；

4)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯(上述反应式中的化合物6)的制备：

步骤3)中得到的噻吩并[3,2-c]哌啶-7-羟基-6-羧酸甲酯通过对甲苯磺酸为催化的脱水和芳环异构化过程，稠并杂环噻吩并哌啶酸甲酯转化成目标产物-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯。