[发明专利]Adagrasib的固体形式及其制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑[(2S)‑4‑[7‑(8‑氯‑1‑萘基)‑2‑[[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]甲氧基]‑6,8‑二氢‑5H‑吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基]‑1‑(2‑氟丙‑2‑烯酰基)哌嗪‑2‑基]乙腈(式I)的固体形式及其制备方法。所述的固体形式为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶，包括盐晶型或共晶XM‑1、盐晶型或共晶XM‑2、盐晶型或共晶XM‑3、盐晶型或共晶XM‑4或盐晶型或共晶XM‑5。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈的盐晶型或共晶及其制备方法。

背景技术

KRAS是实体瘤中常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在KRAS突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。而在KRAS基因突变中，有97％发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％。KRASG12C突变约发生在14％的非小细胞肺癌腺癌(NSCLC最常见亚型)、4％的大肠腺癌和2％的胰腺癌中。Adagrasib(MRTX849)是Mirati Therapeutics公司在研的一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。根据新近临床1/1b期和2期的结果显示：Adagrasib作为单药疗法治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，达到了45％的客观缓解率(ORR)和96％的疾病控制率(DCR)。研究数据初步表明，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的结直肠癌，ORR和DCR可达到17％和94％。研究结果显示Adagrasib在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中展现出的持久抗肿瘤活性。

Adagrasib(MRTX849)的化学名称为2-[(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯酰基)哌嗪-2-基]乙腈，化学式为C₃₂H₃₅ClFN₇O₂，分子量为604.12，其分子结构式如下所示：

专利WO2019099524报道了式(I)化合物，但未披露晶型、溶解度等信息。经本发明人研究可知，该化合物的无定型在水中溶解度较差，25℃下，小于1mg/mL。溶解性差会导致药物吸收缓慢，生物利用度低。而药物共晶和盐是提高药物溶解性的有效手段。因此，本领域亟待针对该化合物的盐型或共晶开展研究，以找到溶解度较大、满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的盐型或共晶。

发明内容

本发明的目的就是提供一种溶解性优异、生物利用度高的Adagrasib或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶。

在本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的固体形式

在另一优选例中，所述的固体形式为式(I)化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物或共晶，其中所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L-乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、苯甲酸盐、龙胆酸盐、烟酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐和氢溴酸盐，或其组合。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、L-乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，或其组合。