[发明专利]一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用

说明书

本申请公开了一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，所述含有伊来西胺的控释片，包括片芯和包覆在所述芯片外表面的半透膜层；所述片芯包括含药层和助推层；所述含药层和助推层层叠设置；所述含药层包括伊来西胺和增溶螯合剂；所述助推层包括促渗透聚合物；所述半透膜层由半透膜材料形成；所述半透膜层上设置有释药小孔。与普通常释制剂相比，本申请所提供的含有伊来西胺的控释片，服用次数和剂量均有减少，能够实现日服1～2次，可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用，提高了用药安全性，增强了伊来西胺对老年痴呆等疾病的疗效。

技术领域

本申请涉及一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，属于药物技术领域。

背景技术

癫痫是中枢神经系统慢性病症，需要长期药物治疗。目前临床上使用的抗癫痫药物的有效率仅有70％～80％，抗癫痫药物不能阻止癫痫灶的形成和病程的进行性，只能缓解症状。此外，抗癫痫药物不良反应较多，涉及人体的多个系统，常见不良反应如皮疹、头晕、恶心、纳差、精神行为异常、肝、肾功能异常、内分泌系统功能紊乱、淋巴结肿大等。而且癫痫患者往往需要长期服药或同时服用几种抗癫痫药物，这会加重药物的不良反应。儿童期是重要的生长发育期，因此儿童癫痫患者的治疗与成人不同，应用效果显著、不良反应少的抗癫痫药物进行治疗是非常重要的。胡椒属于离瓣花植物，是胡椒科常绿藤本植物。应用胡椒控制癫痫发作的民间疗法在我国云南西双版纳一直流传至上世纪60年代，被北京医科大学的专家发现并关注，通过不懈的努力研制出有效、广谱、低毒的胡椒碱类新型国产植物类抗癫痫药伊来西胺片，为癫痫患者、尤其是儿童患者带来了福音。

伊来西胺是胡椒碱的化学衍生物，又称抗痫灵，能通过对钠通道起作用，抑制钠电流产生，从而抑制癫痫的发生和发展的作用，是一种新的作用于钠通道的抗癫痫药物。其化学名为3-(3，4-次甲二氧苯基)-丙烯酰酰哌啶或者3～4次甲二氧桂皮酰哌啶，分子式为C₁₅H₁₇NO₃。伊来西胺化学结构包含由4个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构。这个结构与传统的抗癫痫药物卡马西平和拉莫三嗪非常类似，它们也有1个或几个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构，这两个类苯环结构对药物的抗癫痫作用起到了重要作用。由于卡马西平和拉莫三嗪能够通过抑制钠通道高频放电防止全身强直阵挛发作和癫痫部分性发作，推测伊来西胺对癫痫部分性发作可能具有相当的疗效。但是，由于伊来西胺的如下性质，导致目前的伊来西胺临床应用中仍存在各种困难：

(1)伊来西胺溶解度很低，在pH1.0～pH7.0范围内的饱和溶解度约0.15mg/mL，属于难溶性药物。但是由于癫痫患者往往不具备饮水服用药物的条件，同时抗癫痫药物需要起效快，现有伊来西胺片无法达到这样的效果。因此，提高伊来西胺药物溶解度是本领域急需解决的一个技术难题。

(2)伊来西胺来源于胡椒，该药物具有胡椒的强烈的辛辣味，患者，尤其是儿童依从性差。所以，如何提高患者的依从性也是本药物开发过程中需要考虑的一个重要指标。

上市产品伊来西胺片每日服用剂量为100～150mg。伊来西胺常释片剂服用后可以在短时间内达到高血浆峰浓度，造成风骨“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于癫痫患者高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。其存在以下缺点：①服用不方便，患者依从性差；②抗癫痫药物治疗窗一般均较窄，普通片血药浓度波动大，血药浓度过高尤其患者为儿童时存在较大毒副作用，血药浓度过低达不到理想疗效；③普通片服药总剂量较大，尤其对儿童患者潜在危害风险大。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。

目前现有技术中并无伊来西胺控释片的相关报道，因此开发伊来西胺控释片迫在眉睫。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种含有伊来西胺的控释片及其制备方法和应用，该含有伊来西胺的控释片可减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用。