[发明专利]m6

说明书

本发明涉及医学生物检测技术领域，提供了HNRNPA2B1和ALKBH5的联合基因组的新用途，具体是在制备肾透明细胞癌免疫治疗疗效预测试剂或试剂盒中的应用。同时还提供了肾透明细胞癌免疫治疗疗效预测试剂盒以及肾透明细胞癌免疫治疗疗效预测系统。本发明的基因组合来源于肾透明细胞癌m⁶A修饰模式差异表达模式，该m⁶A修饰相关基因组合模型的发现为预测肾透明细胞癌患者免疫治疗疗效提供了一条全新的策略，有助于指导临床医生实施个体化精准治疗策略，提高患者生存率，对于肾透明细胞癌患者的免疫治疗应用具有重要的指导意义。

技术领域

本发明属于医学生物检测技术领域，涉及由HNRNPA2B1和ALKBH5的m⁶A修饰相关联合基因组作为标志物的用途，具体为该联合基因组在制备肾透明细胞癌免疫治疗疗效预测试剂盒及预测系统中的应用。

背景技术

肾细胞癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤肿瘤之一，约占所有成人男性新发病例5 ％，占女性新发病例的3％。据统计，2019年全美约有73,820例肾癌新发例和14,770例死亡病例，我国每年新发肾癌患者约6.68万例，居泌尿系统肿瘤发病率的第二位。透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是最常见的、恶性程度较高的肾癌病理类型，约占全部肾癌患者的70-85％，约25-30％的ccRCC患者初诊即出现转移，而转移性ccRCC的5年生存率仅为32％。对于临床局限期的肿瘤而言，治疗手段仍以保留肾单位手术或根治性肾切除干预为主，术后进一步的细胞因子或个体化精准辅助治疗可减少肿瘤复发转移率，提高患者远期生存率。目前晚期肾癌的一线治疗药物以靶向血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)为主，如培唑帕尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿西替尼等。尽管抗血管生成药物在一定程度上可以抑制肿瘤增殖，可以显著延长低危ccRCC患者生存，但药物副反应明显，总体疗效欠佳，治疗的客观反应率仅不到30％，延长的中位总生存时间也不到 12个月。此外，即使是最初治疗有效的患者，也会在一段时间后出现疾病进展，此时多数患者将缺乏后续的有效治疗手段。

近年来，以PD-1/PD-L1、CTLA4抑制剂为代表的新型免疫治疗在肾癌治疗领域迅速崛起，对晚期难治性患者显示出令人鼓舞的疗效。自2015年FDA基于Checkmate025 研究批准了纳武利尤单抗应用于既往接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌患者， 2020年ASCO GU公布了CheckMate025研究的5年随访结果，结果显示纳武利尤单抗二线治疗的5年生存率高达26％，彰显了免疫治疗的生存获益优势。随后，免疫检查点抑制剂逐渐从二线走向了一线，目前PD-1单抗联合CTLA-4单抗及PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物一线治疗晚期肾癌在FDA相继获批，晚期肾癌的治疗引来了新的篇章。免疫检查点抑制剂联合TKI从诱导抗肿瘤免疫正常化、抑制晚期肾癌发生发展的主要信号通路及调节肿瘤微环境(Tumormicroenvironment，TME)多种角度发挥作用，其成功有赖于对肿瘤细胞及TME相互作用的深刻理解。随着研究的深入，更多证据表明，不仅免疫治疗的疗效依赖于肿瘤免疫微环境的激活，靶向治疗等传统治疗手段的疗效同样取决于机体抗肿瘤免疫反应的强弱。TME中的细胞和分子处于动态变化的过程，反映了癌症的进化本质，并共同促进肿瘤的免疫逃逸、生长和转移。探索TME驱动的肿瘤发生和发展的潜在机制对于开发癌症治疗的潜在方法、提高各种已有治疗手段有效率、发现新的肾癌治疗精确靶点具有重要意义。