[发明专利]一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。其中，中间体的制备方法包括：2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶溶于溶剂A和N,N‑二甲基甲酰胺中，升温至回流，滴加三光气溶液，保温反应，反应结束后，后处理得所述2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的中间体化合物II；然后进一步得到中间体III～IV以及2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤。本发明的2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法，采用2‑氨基‑6‑氯鸟嘌呤的合成方法，不仅避免了传统工艺中以价格更昂贵的鸟嘌呤为起始原料和三氯氧磷进行氯化反应的工艺，同时克服了传统工艺中大量难以处理的高磷高氨氮的废水的产生。

技术领域

本发明属于泛昔洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。

背景技术

泛昔洛韦(Fanciclovir，FCV)是史克必成公司开发的第2代核苷类抗疱疹病毒药物，于1993年首先在英国上市。泛昔洛韦的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英国上市的前4个月即占据了近1/3的抗病毒药物市场。近年来，随着病毒的蔓延，泛昔洛韦的需求量急剧上升。2-氨基-6-氯鸟嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体，也是合成其他嘌呤类抗病毒药物(如阿巴卡韦、喷昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。

泛昔洛韦为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、艾滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。

国内外对2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺已有较多报道。早在1960年，Balsiger等首先报道了以鸟嘌呤为原料，与五硫化磷反应得到不稳定的硫代鸟嘌呤，再与氯气反应制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，该路线收率为61％，但环境污染严重，且该硫代中间体不稳定。Raymond等采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在相转移催化剂(四甲基氯化铵)的作用下，直接氯化再水解制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，但该路线收率较低(约30％)。日本Sumika公司使用鸟嘌呤与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷的作用下，反应生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯鸟嘌呤，再经醋酸水解、碱性水解、氨水重结晶精制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率为55％～75％，该路线操作较为繁琐，并且使用了POCl3和氨水，对环境污染严重。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶与氨水反应或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与磷酰氯反应，生成中间体2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，然后再与原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，收率约为62％，该方法工艺简单，但反应时间较长(28h)。

综上所述，传统的工艺路线普遍存在三废污染大特别是高磷高氨氮废水多、产品收率偏低和原料成本高等问题。

发明内容

针对传统工艺中存在的原料成本高和高磷高氨氮废水多等问题，本发明提供了一种“三废”产生量低、收率高，原料成本低的2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法。

一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备方法，包括：

2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(化合物I)溶于溶剂A和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至回流，滴加三光气溶液，保温反应，反应结束后，后处理得所述2-氨基-6-氯鸟嘌呤的中间体化合物II，结构式如下：

经过实验验证，发明人推测上述技术方案中，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、DMF和三光气反应生成化合物II的反应过程可能为：