[发明专利]一种N,N-二甲基乙酰胺的制备方法

说明书

本发明提供一种N,N‑二甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑乙酸甲酯，所述有机胺的pKa为8～11.5；2)使所述2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑乙酸甲酯与二甲胺反应，得到2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺。本发明所提供的制备方法具有反应及后处理过程简单、原子经济性高、成本低的优势。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，尤其涉及一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法。

背景技术

非马沙坦(Fimasartan)由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有选择性阻滞ATl受体的效果。在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。非马沙坦于2011年首先在韩国上市，2013年在美国、澳大利亚、俄罗斯上市。

非马沙坦的结构式如下：

保宁制药株式会社在韩国专利第10-521980号中公开了一种制备非马沙坦的制备方法，该制备方法经历如下的历程：

以式2的化合物为起始原料，在氢氧化钾的作用下使式2的化合物与式3的化合物反应得到式6的化合物，式6的化合物在缩合剂DCC的作用下与二甲胺的盐酸盐反应得到式1的化合物，式1的化合物在碱性条件下与式5的化合物发生亲核取代反应，得到式6的化合物；利用劳森试剂使式6的化合物硫代酰胺化，得到式7的化合物；将式7的化合物在酸性条件下去除保护基团，制备得到非马沙坦。

反应过程如下所示：

从上述反应过程中可以看出，式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺是非马沙坦制备过程中的重要中间体，然而上述方法在式1化合物的制备中需要使用缩合剂对式6化合物中的羧基进行活化，缩合剂较为昂贵且会产生副产物脲，因此导致反应以及后处理过程较为复杂，原子经济性差，反应成本相对较高。

发明内容

针对现有技术中存在的的缺陷，本发明提供一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，该制备方法使用碱性较弱的有机胺促进戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯反应制得2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，接着在二甲胺的作用下可直接得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺，避免了羧酸活化的环节，因此无需使用昂贵的缩合剂，一方面节省了成本，另一方面避免使用缩合剂产生的有机副产物脲，从而具有反应及后处理步骤简单，原子经济性高，成本低廉的优点。

本发明提供一种2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

1)使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯，所述有机胺的pKa为8～11.5；

2)使所述2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-乙酸甲酯与二甲胺反应，得到2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺。

在一种可选的实施方式中，步骤1)中，使戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯在有机胺的作用下反应包括：在室温下，将戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二甲酯加入反应溶剂中溶解混合，得到混合溶液；向所述混合溶液中滴加有机胺，滴加完毕后将混合溶液加热至回流反应。

在一种可选的实施方式中，步骤1)中，所述有机胺选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、叔丁胺、吗啉、四氢吡咯、环己胺中的至少一种。