[发明专利]基于环构象的抗菌化合物设计、合成及应用

权利要求书

1.一种Pyridomycin的衍生物，其特征在于：(1)将C2位的环外不饱和双键置换为环状氨基酸，所述环状氨基酸可以调控大环的构象；具体利用环大小和羧基alpha-位手性构型控制大环的构象；(2)利用Pyridomycin分子6-7位邻二胺结构特征，保留了Pyridomycin中3-羟基-2-吡啶甲酸以及3-吡啶两个活性相关结构通过调整邻二胺的二面角，使小分子具有Pyridomycin的独特构象。

2.根据权利要求1所述的一种Pyridomycin的衍生物，其特征在于：环状氨基酸为D-脯氨酸(D-Pro-8),L-脯氨酸(L-Pro-8)、D-哌啶酸(D-Pip-8)和/或L-哌啶酸(L-Pip-8)，其具体结构依次为：

D-Pro-8和L-Pro-8对应于Pyridomycin替换了其1-2位的官能团，用脯氨酸控制大环的构象；D-Pip-8和L-Pip-8对应于Pyridomycin替换了其1-2位的官能团，用哌啶酸控制大环的构象；所有的分子都保留了原有的取代的吡啶环，保持其与靶蛋白的结合能力。

3.根据权利要求1所述的一种Pyridomycin的衍生物，其特征在于：小分子保留了两端吡啶结合位点的小分子简化构象形式；将Pyridomycin分子6-7位的邻二胺结构简化为苯基、环己二胺和/或哌啶结构，通过调整邻位二胺的二面角模拟大环构象，使pyridomycin的两个吡啶符合结合构象的形式。邻二胺结构也可用环戊二胺，脯氨酸等结构形式替换；

所述苯基为N,N’-吡啶衍生基-邻苯二胺类小分子，其构型包括：苯基第一结构(S-1)、苯基第二结构(S-3)、苯基第三结构(S-5)，具体结构依次为：

所述环己二胺为N,N’-吡啶衍生基-环己二胺类小分子，其构型包括：环己二胺第一结构(S-2)和环己二胺第二结构(S-4)，具体结构依次为：

所述哌啶为N,N’-吡啶衍生基-哌啶酸类小分子，其构型包括：哌啶第一结构(S-6)和哌啶第二结构(S-7)，具体结构为：

4.根据权利要求1所述的一种Pyridomycin的衍生物，其特征在于：以五元环胺替代pyridomycin的1-2位原子，所述五元环胺为D-脯氨酸和/或L-脯氨酸；以控制大环构象；衍生物记为D-Pro-8、L-Pro-8；

五元环胺的合成工艺为：将化合物D/L-Pro-1在EDCI条件下与化合物L-Tre-1发生酰胺化反应得到化合物D/L-Pro-2；所述化合物D/L-Pro-1为N-Fmoc-D-Pro-OH，化合物L-Tre-1为N-Boc-L-Thr-OBn；随后化合物D/L-Pro-2在二乙胺、二氯甲烷条件下脱除Fmoc保护基团得到化合物D/L-Pro-3，然后与吡啶非天然氨基酸三乙胺盐P2发生酰胺化反应得到化合物D/L-Pro-4；接着化合物D/L-Pro-4经过钯碳加氢反应得到关环前体后再在HATU、DIPEA、DMF条件下进行一步环化得到化合物D/L-Pro-6；最后将化合物D/L-Pro-6上的Boc保护基用TFA脱去后与3-羟基-2-吡啶甲酸在HATU，DIPEA条件下进行酰胺化反应从而完成化合物D/L-Pro-8的合成。