[发明专利]基于环构象的抗菌化合物设计、合成及应用

说明书

本发明提供一种Pyridomycin的衍生物，其大环衍生物保留了天然产物中12元杂环的骨架结构以及N6位的3‑羟基‑2‑吡啶甲酸结构的基础上：(1)将C2位的环外不饱和双键置换为环状氨基酸，所述环状氨基酸可以调控大环的构象；具体利用环大小和羧基alpha‑位手性构型控制大环的构象；(2)利用Pyridomycin分子6‑7位邻二胺结构特征，保留了Pyridomycin中3‑羟基‑2‑吡啶甲酸以及3‑吡啶两个活性相关结构通过调整邻二胺的二面角，使小分子具有Pyridomycin的独特构象。该结构化合物有着更优的活性与应用前景。

技术领域

本发明具体为基于环构象的抗菌化合物设计、合成及应用，并涉及合成方法。

背景介绍

结核病是由结核分枝杆菌感染导致的一种传染病，根据世界卫生组织(WHO)最新发布的《2020年全球结核病报告》，2019年全球大约有1000万人罹患结核病。从2019 年结核病例中可以发现，结核病影响到男女和所有年龄组的人，我国依然属于结核病感染非常严重的国家。在全球范围内，耐多药或利福平结核病在结核病病例数量中所占比例仍然稳定。从数据看结核病形势依然严峻，而对于耐多药结核杆菌引起的感染，传统的治疗方法的效果日渐减弱，发现和发展新的治疗耐药结核病的药物与方法迫在眉睫。

Pyridomycin由Umezawa,H.等人于1953年首次从链霉素菌株6706中分离得到。该类天然产物对于分枝杆菌具有特异性活性，但对其他细菌没有活性。实验表明它能够杀死携带katG突变的结核分枝杆菌的耐异烟肼临床分离株。通过研究发现Pyridomycin 的作用靶点是InhA。在InhA中它能够占据InhA活性中心的多个NHAD结合位点，从而抑制NHAD与InhA的结合，使菌膜的形成受阻，从而使其具有抗结核杆菌的能力。因此关于Pyridomycin及其衍生物的研究对于开发新的对抗耐药结核杆菌药物具有深远的意义。

Pyridomycin结构式为：

1989年Mitsuhiro报道了Pyridomycin的全合成。2012年K.-H.Altmann报道了关于Pyridomycin衍生物的合成路线及活性，发现环外不饱和双键结构并非其抗结核杆菌活性的必须基团。随后该课题组通过合成不同结构的衍生物对Pyridomycin的构效关系进行研究，发现C2取代基越大抗结核杆菌活性越高，当C2取代基为极性基团时化合物抗结核杆菌活性减弱。C2的手性影响着化合物的抗结核活性。N-6位取代的3-羟基吡啶甲酸为必需基团，缺失或者羟基取代位置改变均会导致该化合物抗结核杆菌活性减弱甚至消失。

发明内容

经查阅文献发现Pyridomycin结构中环外烯烃并非其抗结核杆菌活性必要，为衍生物设计的主要位点。本发明以C2位为衍生位点设计了Pyridomycin衍生物及小分子进行合成并研究其活性。本发明具体为：

一种Pyridomycin的衍生物，所述Pyridomycin的结构为：

。其大环衍生物为：。

该大环衍生物保留了天然产物中12元杂环的骨架结构以及N6位的3-羟基-2-吡啶甲酸结构，其中，R，R³分别为氢，C1-C4烷基，氟，氯，氨基，羟基，硝基，磺酸基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基。R¹，R²分别为氢，C1-C4烷基。R⁴，为氢， C1-C4烷基，氟，氯，氨基，羟基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基。X为 CH₂，氧或氮。n＝1-2。芳基指苯、萘芳香结构。杂芳基指噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、喹啉等芳香杂环结构。

此外：

(1)将C2位的环外不饱和双键置换为环状氨基酸，所述环状氨基酸可以调控大环的构象。具体利用环大小和羧基alpha-位手性构型控制大环的构象。