[发明专利]一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种1,3,4‑恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，该抑制剂具有式(I)所示的结构：制备方法具体为：(1)将苯胺、氯乙酰氯、三乙胺反应后经后处理得到式(II)中间体；(2)将苯甲酰肼，二硫化碳和氢氧化钾反应后经后处理得到式(III)中间体；(3)取式(II)中间体和式(III)中间体溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(I)所示的抑制剂。与现有技术相比，本发明的化合物结构新颖，实验表明具有良好的神经氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其是涉及一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一。

目前，美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，流感病毒对达菲的耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂。

因此，开发出一款结构新型并具有更好抑制效果神经氨酸酶的抑制剂迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，本发明提供一种结构新颖的抑制剂，实验表明其具有良好的神经氨酸酶抑制活性，能够用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，该抑制剂具有式(I)所示结构：

其中，其中，R₁选自如下结构式中的任意一种：

(X＝C、F、Cl、Br或I)、

R₂选自如下结构式中的任意一种：

(X＝C、F、Cl、Br或I)、

优选的，R₁选自(X＝C、F或Cl)、中的任意一种。

R₂选自中的任意一种。

进一步优选，所述抑制剂具有如下结构：

最优选地，该抑制剂具有如下结构：

上述1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，制备方法的方程式如下所示：

制备方法具体包括以下步骤：

(1)将苯胺、氯乙酰氯、三乙胺反应后经后处理得到式(II)中间体；

(2)将苯甲酰肼、二硫化碳和氢氧化钾反应后经后处理得到式(III)中间体；

(3)取式(II)中间体和式(III)中间体溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(I)所示的1,3,4-恶二唑类抑制剂。

其中，步骤(1)中，采用三乙胺作为催化剂，所述有机溶剂采用干燥的二氯甲烷。

步骤(1)中，所述反应体系置于温度为0-20℃，优选为15℃，反应的时间为8-24h，优选为24h。