[发明专利]4-羟基香豆素氮杂靛红衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种4‑羟基香豆素氮杂靛红衍生物及其制备方法和应用，以4‑羟基香豆素和氮杂靛红以及二溴丁烷或二溴己烷为原料，于非质子有机溶剂中在NaH作用下加热合成。本发明利用氮杂靛红这一类靛红衍生物与4‑羟基香豆素拼合进行药物设计与合成，获得一种新型4‑羟基香豆素氮杂靛红衍生物，并对其进行抗凝血活性实验，验证了该化合物具有良好的抗凝血活性。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及4-羟基香豆素氮杂靛红衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

香豆素即苯并α-吡喃酮，可看作邻羟基肉桂酸的内酯，广泛分布于芸香科、伞形科、菊科等药用植物中，少数来源于微生物，1868年由W.H.Perkin首次人工合成。香豆素及其衍生物是一类重要的有机杂环化合物，多数具有明显的抗凝结、抗癌症及抗HIV等生物活性；其次，由于分子中存在C＝C双键、C＝O双键及内酯结构，因此香豆素类化合物在可见光范围内具有很强的荧光性，可作为激光染料和非线性光学生色团，是很好的荧光增白剂、激光染料、荧光探针及非线性光学材料。近年来香豆素类化合物被广泛应用在香料工业、医药工业及农药工业等方面，广大科研工作者对一系列结构新颖、具有学术价值和应用前景的香豆素类化合物进行了大量的研究。

靛红(isatin)，又名吲哚醌，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内。在爵床科植物马蓝(Baphicacanthus cusia(Neea)Bremek)、十字花科植物菘蓝(Isatisindigotica Fort.)等植物以及微生物的代谢产物中都发现有靛红存在。靛红及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义。5-氮杂靛红或7-氮杂靛红是靛红的生物电子等排体，具有非常优异的生物学性能和成药潜力。

单独的氮杂靛红几乎不具有抗凝血活性，而香豆素虽然具有抗凝血效果，但是效果不佳，还有待提高。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种4-羟基香豆素氮杂靛红衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物具有更高的抗凝血活性，可用于抗凝血药物制备。

本发明是通过以下技术方案来实现：

4-羟基香豆素氮杂靛红衍生物，其结构式如式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示：

所述的4-羟基香豆素氮杂靛红衍生物的制备方法，以4-羟基香豆素和氮杂靛红以及二溴丁烷或二溴己烷为原料，于非质子有机溶剂中在NaH作用下加热合成。

优选的，4-羟基香豆素与1，4-二溴丁烷或1，6-二溴己烷的投料摩尔比为1:(0.5～0.75)。

优选的，4-羟基香豆素与氮杂靛红的摩尔比为1:(1～1.5)。

优选的，非质子有机溶剂为DMF。

优选的，包括如下步骤：

(1)将4-羟基香豆素和氮杂靛红加入非质子性溶剂中，并加入NaH，搅拌均匀，后再加入二溴丁烷或二溴乙烷，加热至60℃-100℃反应2-6小时；

(2)反应结束后纯化得到目标产物。

进一步的，步骤(1)中，搅拌在室温下进行。

进一步的，步骤(2)中，反应结束后加入水淬灭反应，再进行纯化。

进一步的，纯化具体是：向反应液中加入乙酸乙酯萃取，所得有机相使用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩、过滤、柱层析分离提纯、干燥得到目标产物。

所述的4-羟基香豆素氮杂靛红在制备抗凝血药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：