[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法

说明书

本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法，属于药品质量控制领域。该杂质的结构式如式I所示。本发明还提供了该杂质的制备方法。本申请制备的杂质I纯度为97.2％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。同时，本发明提供了杂质I的检测方法，能准确、有效的从苯甲酸阿格列汀中检测出杂质I以及其含量。本发明制备工艺简单、稳定，重复性好，可制备得到苯甲酸阿格列汀中杂质I的对照品，用于苯甲酸阿格列汀质量控制，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药品质量控制领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是由日本Takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。2010年4月，苯甲酸阿格列汀在日本被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病，商品名Nesina。2013年获批进入中国市场，商品名“尼欣那”。

苯甲酸阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。

苯甲酸阿格列汀的化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，结构式如下：

WO2005095381A1报道了苯甲酸阿格列汀的合成方法：以3-甲基-6-氯尿嘧啶(化合物1)为起始物料，先与2-溴甲基苯腈(化合物2)反应，得到2-(6-氯-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧-1-基甲基)-苄腈(化合物3)，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，得到(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(化合物4)，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。

然而在苯甲酸阿格列汀的合成过程中，会产生一些杂质。杂质研究是新药开发过程中的重要内容，直接涉及到药品的安全有效性，影响药品质量。杂质在药物中的存在可导致不良反应增加，甚至对患者产生严重后果。国际国内药典均对药品杂质的含量规定了严格的限度。因此，制备潜在药物杂质，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，对确保药物质量起到至关重要的作用。

但是，目前对于苯甲酸阿格列汀合成过程中产生的杂质未见公开文献或专利报道，也没有杂质的对照品，因此无法在合成苯甲酸阿格列汀原料药的工艺路线中准确控制杂质的含量，给苯甲酸阿格列汀带来安全隐患。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法。

本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质，所述杂质的结构式如式I所示：

本发明还提供了一种前述的苯甲酸阿格列汀杂质的制备方法，它包括如下步骤：

将化合物1、化合物2在碱的作用下反应而得。

进一步地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(2～5)；

和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：(1～5)。

进一步地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2.2；

和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：2.5。