[发明专利]一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种毛兰素杂环衍生物，其特征在于，该毛兰素杂环衍生物为具有如下结构式的化合物：

其中，X为O； R为：

或。

2.如权利要求1所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，当X为O时，该方法包括：

6 7

将毛兰素（6）与含有取代基R的羧酸化合物（7）进行缩合反应，即得到所述的毛兰素杂环衍生物；

其中，所述的缩合反应包括：将毛兰素（6）、含有取代基R的羧酸化合物（7）、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10-16 h，即得到所述的毛兰素杂环衍生物；

所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂为四氢呋喃；

所述的毛兰素（6）、含有取代基R的羧酸化合物（7）、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(0.08-0.12)。

3.根据权利要求2所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述的毛兰素（6）的制备方法包括以下步骤：

A1：以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（1）与三苯基氯甲烷为原料，反应制得第一中间体（2）；

1 2

A2：以步骤A1制得的第一中间体（2）以及3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐（3）为原料，经Wittig反应制得第二中间体（4）；

3 4

A3：将步骤A2制得的第二中间体（4）经盐酸酸化处理后，得到第三中间体（5）；

5

A4：将步骤A3制得的第三中间体（5）经还原反应后，即得到毛兰素（6）。

4.根据权利要求3所述的一种毛兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，

步骤A1具体为：在惰性气体氛围中，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（1）与三苯甲基氯于有机溶剂中混合，再加入有机碱，并在室温下反应6-10 h，分离纯化后即得到所述的第一中间体（2）；

其中，所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（1）、三苯甲基氯、有机碱之间的投料比为(18-22) g:(36-40)g:(26-28) mL，所述的分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为体积比为5:1的乙酸乙酯/石油醚混合液；

步骤A2具体为：在惰性气体氛围中于冰浴条件下，将3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐（3）与碱性试剂于有机溶剂中混合，再逐滴加入第一中间体（2），并在室温条件下，反应12-16 h，分离纯化后即得到所述的第二中间体（4）；

其中，所述的碱性试剂包括叔丁醇钾或正丁基锂，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的3,4,5-三甲氧基-三苯基苄溴基膦盐（3）、碱性试剂、第一中间体（2）的投料比为(40-44)mol:(140-160) mol:(8-12) g，所述的分离纯化包括重结晶，所用重结晶试剂为乙醇；

步骤A3具体为：将第二中间体（4）加入至有机溶剂中，再逐滴加入盐酸，并在室温下搅拌混合2-4 h，分离纯化后即得到第三中间体（5）；

其中，所述的有机溶剂为乙醇，所述的盐酸浓度为10-14 mol/L；所述的第二中间体（4）与盐酸的投料比为(0.4-0.8) g:1 mL；

步骤A4具体为：将第三中间体（5）加入至有机溶剂中，再加入钯碳，并在氢气氛围中于35-45℃下搅拌反应8-14 h，分离纯化后即得到所述的毛兰素（6）；

其中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的第三中间体（5）与钯碳的质量比为(8-12):1。

5.如权利要求1所述的一种毛兰素杂环衍生物的应用，其特征在于，所述的毛兰素杂环衍生物在制备作为抗肝癌肿瘤药物中的应用。