[发明专利]一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用，其中毛兰素杂环衍生物结构式为：其中，X为O或NH；R为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种；制备方法包括：将毛兰素与含有取代基R的羧酸化合物进行缩合反应；或者以4‑甲氧基‑3‑硝基苯甲醛与3,4,5‑三甲氧基‑三苯基苄溴基膦盐为原料，经过Wittig反应与还原反应后，再与含有取代基R的羧酸化合物进行缩合反应，即得到上述毛兰素杂环衍生物。与现有技术相比，本发明将毛兰素与烟酸等杂环化合物通过酯键进行连接形成孪药，为提高毛兰素药理活性提供一种新的途径。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是一种严重的疾病，其死亡率很高。据估计，到2030年，全球每年将有1320万癌症患者死亡。然而，针对癌症的治疗往往以恶性细胞对治疗药物的抵抗而失败。这就使得针对癌症的治疗具有挑战性和严峻性。因此，开发新的无副作用的抗癌药物或治疗药物，或与化疗药物联合使用，有助于癌症治疗，目前，天然产物以其多靶点特性和与细胞特异性靶点结合的能力而受到越来越多的关注。

毛兰素是一种低分子量天然化合物，从化学结构上看，属石斛中的联苄类化合物，化学名为2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚。主要分离自铁皮石斛和鼓槌石斛。目前研究表明毛兰素具有抗氧化、抗肿瘤血管生成、抗肿瘤效应，可能成为癌症治疗的有效药物。毛兰素以其独特的结构，在新药开发方面具有一定的优势。毛兰素作为石斛属植物中的活性成分，研究表明此类化合物具有抗菌、抗病毒以及抗肿瘤活性，对于包括肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、人早幼粒白血病等多种肿瘤细胞都具有明显的抑制效应。研究表明其在对小鼠白细胞(L1210)、人体肺癌细胞(A-549)、人体卵巢腺癌细胞(SK-OV-3)、人体早幼粒细胞白血病(HL-60)、人体宫颈癌(HelaS3)以及肝癌(HepG2)细胞株均有不同程度的抑制作用。

但是毛兰素存在水溶解性不佳、生物利用度差、代谢消除快等缺陷，因此毛兰素衍生物的设计合成具有重要的研究价值。

发明内容

本发明的目的就是提供一种毛兰素杂环衍生物及其制备方法与应用，在提高分子抗肿瘤活性的同时有效解决毛兰素成药开发过程中遇到的药代动力学不佳和口服生物利用度低的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种毛兰素杂环衍生物，具有如下结构式：

其中，X为O或NH；R为呋喃基杂环取代基、噻吩基杂环取代基、噻唑基杂环取代基、嘧啶基杂环取代基、哒嗪基杂环取代基、烟酸基杂环取代基、吲哚基杂环取代基中的一种。

进一步地，所述的R为如下结构中的任一种：

当X为O时，上述毛兰素杂环衍生物的制备方法包括：

将毛兰素(6)与含有取代基R的羧酸化合物(7)进行缩合反应，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。

进一步地，所述的缩合反应包括：将毛兰素(6)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂以及催化剂于有机溶剂中混合，并在室温下搅拌反应10-16h，即得到所述的毛兰素杂环衍生物。

进一步地，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)，所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)；所述的有机溶剂为四氢呋喃；

所述的毛兰素(6)、含有取代基R的羧酸化合物(7)、缩合剂、催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(0.08-0.12)。