[发明专利]一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种碱基修饰的阿霉素前药，其特征在于，是将阿霉素与碱基修饰剂以敏感键为桥连分别通过酰胺键和酯键连接，其结构为：

其中：

敏感键为单硫键、二硫键、酮缩硫醇键或腙键；

[N]表示碱基修饰剂，为腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶或胸腺嘧啶。

2.根据权利要求1所述的碱基修饰的阿霉素前药，其特征在于，所述的碱基修饰的阿霉素前药为采用尿嘧啶为碱基修饰剂，二硫键为敏感键的阿霉素-尿嘧啶前药，其结构为：

3.一种权利要求1所述的碱基修饰的阿霉素前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)亚二硫基二乙酸在乙酸酐作用下脱水缩合制得亚二硫基二乙酸酐；

(2)在碱性条件下，碱基修饰剂与碳酸乙烯酯反应；所述的碱基修饰剂为腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶或胸腺嘧啶；

(3)将步骤1中制得的亚二硫基二乙酸酐和步骤2中制得的产物混合，加入DIPEA，经酯化反应得到亚二硫基二乙酸桥连的碱基修饰剂；

(4)将步骤3中得到的产物，在HATU作用下，和阿霉素进行酰胺化反应得到终产物碱基修饰的阿霉素前药。

4.一种权利要求1或2所述的碱基修饰的阿霉素前药的应用，其特征在于，用于制备碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒和/或应用于制备治疗抗肿瘤的药物。

5.一种碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒，其特征在于，采用权利要求1所述的碱基修饰的阿霉素前药、核苷类似物和PEG，通过氢键作用力为主，疏水作用力为辅的非共价作用力形成的共载纳米粒。

6.根据权利要求5所述的一种碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒，其特征在于，所述的碱基修饰的阿霉素前药与核苷类似物的摩尔比为(5～1):1；PEG的质量比为(碱基修饰的阿霉素前药+核苷类似物+PEG)总质量的10-20wt％；形成的共组装纳米粒，其粒径小于120nm，多分散指数小于0.2。

7.根据权利要求6所述的一种碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒，其特征在于，所述的碱基修饰的阿霉素前药为阿霉素-尿嘧啶前药，核苷类似物为阿糖胞苷；阿霉素-尿嘧啶前药与阿糖胞苷的摩尔比为(5～1):1；PEG的质量比为(碱基修饰的阿霉素前药+核苷类似物+PEG)总质量的20％。

8.根据权利要求7所述的一种碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒，其特征在于，所述阿霉素-尿嘧啶前药与阿糖胞苷的摩尔比为2:1。

9.一种权利要求5～8任一项所述的碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将碱基修饰的阿霉素前药、核苷类似物与PEG加入到溶剂中溶解完全，在搅拌条件下，将该溶液缓慢滴加到碱性的去离子水中，自发形成均匀的纳米粒分散液；

其中，所述的碱基修饰的阿霉素前药浓度为1mg/mL～10mg/mL，核苷类似物浓度为1mg/mL～10mg/mL，PEG的质量比为(碱基修饰的阿霉素前药+核苷类似物+PEG)总质量的10-20wt％；所述的PEG为DSPE-PEG、TPGS、PLGA-PEG或PE-PEG，所述PEG的分子量为1000、2000或5000。

10.一种权利要求5～8任一项所述的碱基修饰的阿霉素前药-核苷类似物共组装纳米粒的应用，其特征在于，应用于制备药物传递系统、制备抗肿瘤药物和/或应用于制备注射给药、口服给药或局部给药系统。