[发明专利]一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用

说明书

一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用，属于药物制剂新辅料和新剂型领域，具体提供一种碱基修饰的阿霉素前药，并将该前药与核苷类似物共组装制备成纳米粒。通过氢键作用力结合的方式实现碱基修饰的阿霉素前药与核苷类似物的高效共载和共同递送。本发明方法还原敏感前药的设计降低了阿霉素的心脏毒性，能有效应对肿瘤细胞微环境的氧化还原异质性，制得的纳米粒子粒径小而均一，有利于纳米粒通过渗透与滞留增强效应富集于肿瘤部位，更易于表面修饰，可通过PEG修饰以延长纳米粒在血液中的循环时间，超高的载药量，有利于减小辅料相关的不良反应和毒性。本发明方法制备工艺简单，易于放大生产。

技术领域

本发明属药物制剂新辅料和新剂型领域，具体涉及一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法和应用。

背景技术

随着纳米技术的快速发展，纳米给药系统以其独特的治疗优势得到了广泛的关注，特别是在治疗癌症领域。为了提高化疗药物的安全性和有效性，人们开发了多种纳米载体，如脂质体、囊泡、聚合物胶束、纳米乳剂和无机纳米粒子。然而，这些传统的纳米系统在临床应用中仍有许多局限性：(1)药物过早在血液中泄漏；(2)潜在的赋形剂相关毒性，由于大量使用载体材料以最大限度地装载药物；重现性差的复杂制备方法。因此，迫切需要开发新型高效的抗癌药物载体。

疏水药物比亲水性药物更容易封装成纳米载体，因为大多数纳米载体在水环境中有很高的亲水性分子过早泄漏的风险。而将疏水药物和亲水药物封装在一个纳米系统中则更具挑战性，因为它们在物理化学性质上存在显著差异。阿霉素是一种抗生素类抗癌药物，抗癌谱较广，进入细胞后会扩散到细胞核，将蒽环插入DNA碱基对，破坏DNA的双螺旋结构，引发一系列信号事件，最终导致细胞凋亡。值得注意的是，有些亲水药物与阿霉素之间存在协同作用。然而，目前还没有切实可行的策略来实现亲水药物和疏水性阿霉素的高效共载和共递送。

值得注意的是，核苷类似物之间能够形成分子间氢键。超分子通常是指由两个或多个分子在特定的分子间相互作用驱动下形成的复合物。具有肿瘤刺激应答激活的前药是可在肿瘤部位被激活以释放母药的非活性偶联物。具有肿瘤刺激应答激活的前药是可在肿瘤部位被激活以释放母药的非活性偶联物。一个成功的前药策略可以克服许多药物传递障碍，如低水或脂溶性、低稳定性、缺乏位点特异性、低效的细胞摄取和严重的不良反应。超分子纳米组装一方面能够保留基于前药的纳米组装的多种给药优势，如制备方便、载药能力高、体循环时间长、肿瘤靶向聚集以及肿瘤刺激应答前药激活等。另一方面，在前药中引入核酸样基团，通过特定的分子间氢键核苷类似物进行分子识别，能够进一步提高超分子纳米组装在微酸性肿瘤微环境中的敏感性。

发明内容

为了克服现有的阿霉素注射剂存在的不足之处，本发明设计了一种碱基修饰的阿霉素前药，并将该前药与核苷类似物阿糖胞苷共组装制备成纳米粒。通过氢键作用力结合的方式实现碱基修饰的阿霉素前药与核苷类似物阿糖胞苷的高效共载和共同递送。

本发明对阿霉素进行碱基化修饰，得到的碱基修饰的阿霉素模拟DNA碱基互补配对原则，与核苷类似物阿糖胞苷进行配对，制备成共组装纳米药物，赋予该纳米药物在血液中的长循环特性，以进行抗肿瘤研究。共组装纳米无需使用纳米载体，避免了与辅料有关的毒性问题，且具有较高的载药量。两种药物通过不同的作用机制作用于DNA，阿霉素通过将蒽环插入DNA碱基对中，破坏DNA的双螺旋结构来发挥抗肿瘤作用，阿糖胞苷通过细胞脱氧胞嘧啶激酶代谢产生三磷酸阿糖胞苷(阿糖胞苷的活性形式)，三磷酸阿糖胞苷能有效抑制DNA聚合酶的活性，阻止DNA合成。协同发挥抗肿瘤作用。本发明将为化疗药物协同治疗提供一种新型、安全、有效的药物传递策略。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的碱基修饰的阿霉素前药是将阿霉素与碱基修饰剂以敏感键为桥连分别通过酰胺键和酯键连接，敏感键具有非常好的还原敏感响应能力，使得阿霉素能在还原条件下从前药中迅速被水解释放出来。

其中：