[发明专利]一种与抗4-1BB抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体

说明书

本发明公开了一种与抗4‑1BB抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体。本发明提供了4‑1BB抗原表位肽，为氨基酸序列如SEQ ID No.1的第39‑65位所示的多肽；或者，在此基础上，除了SEQ ID No.1的第40位、第49位、第58位、第60位、第61位、第62位、第63位和第64位外，其他位点进行一个或多个氨基酸残基的保守替换后得到的具有相同功能的多肽。本发明发现了新的4‑1BB抗原表位肽，对于后续相关抗体的制备，以及4‑1BB表达异常相关疾病的诊断、防治均具有重要意义。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种与抗4-1BB抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体。

背景技术

4-1BB(CD137、TNFRSF9)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的一种跨膜蛋白，由Kwon和Weissman在激活的鼠T细胞克隆分化筛选过程中首次发现。Schwarzh等从人活化T细胞中分离出与鼠4-1BB同源性的人4-1BB(hu4-1BB)，并将其命名为CD137。4-1BB是糖基化的Ⅰ型膜蛋白，不同于PD-1/PD-L，4-1BB的表达具有激活依赖性，其介导T细胞活化的共刺激信号，广泛存在于免疫细胞包括激活的NK细胞、活化的T细胞、树突状细胞(DC)、肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞表面。人4-1BB由255个氨基酸残基组成，其胞外区含有4个结构域(CRD-1、CRD-2、CRD-3及CRD-4)，以单体和二聚体形式表达在细胞表面，并且易于与其配体形成三聚体，进而开启信号转导。

研究表明，4-1BB介导的共刺激信号可增强T细胞的功能，提高T细胞对肿瘤细胞的监视和病毒感染的免疫防御作用。一些4-1BB激动剂抗体能够增加共刺激分子表达，并且显著增强T细胞免疫应答，引起抗肿瘤功效。利用4-1BBL或激活型4-1BB单抗激活4-1BB，可刺激T细胞和抗原呈递细胞增殖并分泌细胞因子，提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。进一步地，4-1BB单一治疗和组合治疗肿瘤模型已经引起持久的抗肿瘤保护性T细胞的记忆应答。与此同时，4-1BB激动剂在许多本领域认可的自身免疫模型中也已经显示抑制自身免疫反应。4-1BB信号途径可诱导体内CD4⁺T细胞介导的免疫耐受，阻止自身免疫性疾病的发生、发展。4-1BB这种双重活性提供了抗肿瘤活性，同时可减弱自身免疫副作用。

目前，关于4-1BB的3款激动剂抗体药物(Utomilumab,Urelumab及CTX-471)识别其表位均已报导，其中Utomilumab的抗原表位位于CRD2-3结构域的R66,G96,A97,S100,M101,C102,K114,R130及I132，Urelumab的抗原表位位于CRD1结构域的N末端(N42)，CTX-471的抗原表位则位于CRD3-4结构域的E111,T113,K114,I132,N126及P135。上述激动剂抗体的同一抗原的不同表位直接影响到激动剂受体的活性，进而产生不同的安全性及药效，同时也不能满足各种疾病包括癌症对于免疫治疗方法的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种与抗4-1BB抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体。

第一方面，本发明要求保护一种4-1BB抗原表位肽。

本发明所要求保护的4-1BB抗原表位肽为如下I或II：

I：氨基酸序列如SEQ ID No.1的第39-65位所示的多肽。

II：在I所示多肽的基础上，除了SEQ ID No.1的第40位、第49位、第58位、第60位、第61位、第62位、第63位和第64位外，其他位点进行一个或多个氨基酸残基的保守替换后得到的具有相同功能的多肽。