[发明专利]一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑(咪唑‑1‑基)苯酚的制备方法，属于体外诊断领域。以对溴苯甲醚和咪唑为原料，在催化剂、碱和反应溶剂的条件下发生乌尔曼反应，反应结束后萃取获得有机相，有机相中加入饱和食盐水，搅拌、分液、干燥，再利用甲基叔丁基醚结晶得到1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑咪唑；再利用三溴化硼对1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑咪唑进行脱甲基，重结晶得到4‑(咪唑‑1‑基)苯酚。本发明方法后处理过程简单，无需大量的溶剂萃取和柱层析纯化，只需通过重结晶即可获得产品，且制备得到的产品无铜离子残留、外观呈白色，更能满足市场需求。

技术领域

本发明属于体外诊断领域，尤其涉及一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法。

背景技术

鲁米诺体系在碱性条件下可被一些氧化剂氧化，发生化学发光反应，辐射出最大发射波长为425nm的化学发光，鲁米诺体系可以广泛应用于刑事侦查、生物工程、化学示踪等领域。其中，4-(咪唑-1-基)苯酚是一种鲁米诺体系增强剂，对于体外诊断而言非常重要。

目前，4-(咪唑-1-基)苯酚的合成方法包括：1)Wen Chen等(Journal of theAmerican Chemical Society，2007，129，13879-13886)报道了以对溴苯酚和咪唑为原料，通过乌尔曼反应一步合成4-(咪唑-1-基)苯酚。2)Pratt,Derek A.等(Organic Letters，2005，7，2735-2738)报道了以1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑为原料，通过氢溴酸脱甲基合成4-(咪唑-1-基)苯酚。以上方法制备得到的产品存在后处理困难、铜离子残留、产品色泽不佳(如颜色偏黄/偏绿/偏棕)等问题。虽然反应转化率和产品的选择性都较好，但是后处理难度大会增加工业成本，且产品残留铜离子会影响产品外观，使其无法满足更高得消费需求。因此，建立一种制备品质优良的4-(咪唑-1-基)苯酚的方法具有重要意义。

发明内容

【技术问题】

现有的合成4-(咪唑-1-基)苯酚存在后处理上难度较大、产品与水形成氢键导致了在水相中不易萃取出来，以及铜离子残留引起的产品色泽不佳(偏绿灰或者棕灰)的问题。

【技术方案】

为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法，本发明方法后处理过程简单，且制备得到的产品无铜离子残留、外观呈白色。

具体的，本发明提供了一种4-(咪唑-1-基)苯酚的制备方法，所述制备方法的路线如下：

所述方法包括以下步骤：

(1)以对溴苯甲醚和咪唑为原料，在催化剂、碱和反应溶剂的条件下发生乌尔曼反应，反应结束后萃取获得有机相，有机相中加入饱和食盐水，搅拌、分液、干燥，再利用甲基叔丁基醚结晶得到1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑；

(2)利用三溴化硼对1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑进行脱甲基，重结晶得到4-(咪唑-1-基)苯酚。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，对溴苯甲醚和咪唑的摩尔比为1：1～1.5。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，所述反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者二甲基亚砜(DMSO)的一种或几种，优选NMP；所述催化剂为CuO或者CuI的一种或两种；碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃或者NaOH中的一种或几种。

在本发明的一种实施方式中，所述催化剂的加入量为5-10mol％，所述碱的加入量为1-2当量。

在本发明的一种实施方式中，所述乌尔曼反应的反应温度为110～140℃；反应时间为6-15h。