[发明专利]一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法

说明书

本申请涉及医药中间体合成的技术领域，具体公开了一种1‑甲基‑3‑吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1‑甲基‑3‑吡咯烷醇；其中，化合物Ⅰ为，化合物Ⅱ为，化合物Ⅲ为；还原剂Ⅳ选用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼‑乙醚、三溴化硼‑乙醚中的一种或几种。本申请通过选用化合物Ⅱ与化合物Ⅰ进行关环反应，进而获得中间体化合物Ⅲ，而化合物Ⅲ为固体易于结晶并纯化，降低了中间体的纯化难度，有利于提高中间体的纯度，进而提高1‑甲基‑3‑吡咯烷醇的产品质量。

技术领域

本申请涉及医药中间体合成的技术领域，更具体地说，它涉及一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法。

背景技术

1-甲基-3-吡咯烷醇，也称N-甲基-3-吡咯烷醇、3-羟基-1-甲基吡咯烷、N-甲基-3-羟基四氢吡咯、1-甲基-3-羟基-四氢吡咯、N-甲基-3-羟基吡咯烷醇，是合成新型抗胆碱能药物的关键中间体。

相关技术中，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法主要有以下几种：

JMC,2008,15,4609报道的以甘氨酸甲酯为起始原料，与氯甲酸乙酯缩合后与丙烯酸乙酯关环，继续进行水解脱羧，羰基还原，甲基化反应等五步反应制得目标产物。

该方法存在合成路线较长，收率偏低，产生的三废较多等不足，不适合放大生产。

US5079382和WO2003/87094专利报道了以丙酮保护的丙三醇为起始物，经过Ts保护醇羟基，氰化钠取代氰基化，脱丙酮保护，再次Ts保护羟基，关环，还原胺化得到目标产物。

该方法步骤较长，合成路线较为繁琐，也存在收率较低，产生的废物较多，污染较为严重等不足之处，不适合放大生产。

CN106631956A和US4056535和OPRD,2012(11),1754专利报道了以丙三醇为起始原料，经过选择性卤化反应然后与甲胺关环制得目标产物。

该方法合成路线简单，仅两步反应，较之1,2两种方法存在明显的优势，但是卤化反应需要用到氯化氢或溴化氢有毒刺激性气体，第二步胺化关环反应需要高压反应，且反应选择性差，收率较低，不易纯化等不足。

针对上述中的相关技术，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法存在收率低、不易放大生产的缺陷，1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法依然有待改进。

发明内容

为了改善1-甲基-3-吡咯烷醇在制备过程中存在收率低、不易放大生产的问题，本申请提供一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法。

本申请提供的一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法采用如下的技术方案：

一种1-甲基-3-吡咯烷醇的制备方法，包括如下步骤：

S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ进行关环反应，得到化合物Ⅲ；

S2、将步骤S1得到的化合物Ⅲ和还原剂Ⅳ进行还原反应，得到1-甲基-3-吡咯烷醇；

其中，化合物Ⅰ为化合物Ⅱ为H₃CNH₂，化合物Ⅲ为

还原剂Ⅳ选用硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼-乙醚、三溴化硼-乙醚中的一种或几种。