[发明专利]一种长链伯酰胺白杨素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物领域，涉及一种长链伯酰胺白杨素衍生物及其制备方法和应用。该长链伯酰胺白杨素衍生物具有式I所示结构，式I中，n为1～3的整数。本发明制备长链伯酰胺白杨素衍生物的反应速度快、条件温和、纯化简便，收率高，通过细胞实验验证其有较好的抗肿瘤细胞的活性。

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，涉及一种长链伯酰胺白杨素衍生物，该长链伯酰胺白杨素衍生物的制备方法，以及该长链伯酰胺白杨素衍生物的应用。

背景技术

近年来，癌症的发病率日益增加，化疗药物、靶向药物的副作用和耐药性的产生，从而使研究人员将目光瞄向了毒副作用小的中药以及中药单体。白杨素其为黄酮类化合物。白杨素(Chrysin，5,7-二羟基黄酮)是一种存在于多种药用植物的中药单体，作为一种广泛分布于蜂胶、木蝴蝶中的天然黄酮(结构式如式I所示)，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗焦虑和抗氧化等药理活性。在体内的代谢过程中，由于其水溶性脂溶性均不好，且白杨素的C-5或C-7位羟基被迅速糖基化而导致活性降低，限制了临床应用。因此对白杨素的C-5或C-7进行结构修饰是提高白杨素活性的有效方法。

对白杨素的结构改造主要有以下几个方面：(1)在白杨素上引入亲水和亲油基团，以达到其增加亲水性和亲油性的目的。(2)引入一些特定的药效基团，以达到增强某些药理活性。(3)和氨基酸等生物活性物质进行缩合，加大细胞对其的摄取，以增强其药理活性。

由于C5羟基的氢键作用，亲核取代更容易发生在C7位，且C7位修饰的白杨素衍生物更具有葡萄糖苷酶抑制活性。因此对白杨素C7位进行修饰可有效提高白杨素的活性与稳定性，目前主是对7位进行烷基化和链烷烃取代等，尚未见7位伯酰胺取代的白杨素衍生物合成的相关报道。

发明内容

本发明的目的是改造代谢活性最强的7号位羟基，得到不易代谢失活，且抗肿瘤活性较好的一类长链伯酰胺白杨素的衍生物。

为了实现上述目的，本发明提供一种长链伯酰胺白杨素衍生物，该长链伯酰胺白杨素衍生物具有式I所示结构，

式I中，n为1～3的整数。

本发明的第二方面提供上述长链伯酰胺白杨素衍生物的制备方法，包括以下步骤：

采用白杨素与如式II所示的溴代烷酸乙酯，以碳酸钾为催化剂，以DMF为溶剂进行亲核取代；然后用氢氧化钠和DMSO水解为长链羧酸；最后以氯仿为溶剂，使用氯化亚砜和氨气进行氯化和氨化得到目标产物长链伯酰胺白杨素衍生物；

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

S1.7-O-长链烷酸乙酯白杨素的合成

将白杨素、碳酸钾，用干燥的DMF溶解进行初步反应，然后加入溴代长链烷酸乙酯，升温反应，反应结束后过滤除去碳酸钾，水洗出料，干燥，后用乙酸乙酯重结晶，得到7-O-长链烷酸乙酯白杨素；

S2.7-O-长链烷酸白杨素的合成

取7-O-长链烷酸乙酯白杨素与DMSO溶解，在55-65℃条件下，滴入氢氧化钠水溶液进行反应，反应完成后，将反应液导入稀盐酸溶液，过滤，干燥，得到7-O-长链烷酸白杨素纯品；

S3.7-O-长链烷酰胺白杨素的合成

取7-O-长链烷酸白杨素，用干燥的氯仿溶解，加入氯化亚砜，50～55℃反应，反应完全后，降温为0～10℃，通入氨气反应，反应完成后，旋干，加水洗去氯化铵，干燥，柱层析，得到7-O-长链烷酰胺白杨素。

具体地，步骤S1包括：